高龄严重急性失代偿性心力衰竭患者发生肾功能恶化的影响因素分析及肾功能恶化对其预后的预测价值研究

伊双燕，骆雷鸣，付士辉，赵韶盼，孙玉青，赵晓茜

近年来，由于β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和醛固酮拮抗剂的使用，慢性进展期心力衰竭（简称心衰）的药物治疗疗效取得了显著进展。然而，急性失代偿性心力衰竭（ADHF）的发病、住院比例仍居高不下，且ADHF病情反复易恶化，再住院率和病死率均较高，已经成为重大的公共卫生问题。

ADHF发病过程中常伴随肾功能恶化（WRF）。无论是否存在基础的慢性肾脏病（CKD），这种肾功能损害现象均十分普遍［1］。WRF在老年人中的发生率较高，是老年人住院的主要原因之一。ADHF伴随的急性WRF又被称作1型心肾综合征（CRS），而心肾间的同因作用和相互损害是CRS重要的病理生理基础［2-3］。因此，预防和控制WRF，已成为ADHF治疗成功与否的关键。

研究显示，ADHF住院患者中约1/3在发病的前7 d发生WRF，而发生WRF预示着更长的住院时间和更高的再住院率，也预示着近期、远期预后不佳［4-6］。然而，由于CRS的定义尚未统一，ADHF患者的年龄、基础疾病、心衰程度存在差别，因此，ADHF患者发生WRF对其预后的影响尚存在争议。本研究旨在探究高龄严重ADHF患者WRF发病情况及其影响因素，以及WRF对患者预后的预测价值，旨在为临床提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究标准 纳入标准：符合严重ADHF的诊断标准［7］。排除标准：（1）急性冠脉综合征；（2）终末期肾病或接受过透析治疗；（3）进展期肿瘤；（4）收缩压＜85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（5）新发症状性心房颤动；（6）持续性的心率≥130次/min。

ADHF诊断标准：指南将ADHF定为快速出现或逐渐加重的心衰症状和体征，并导致未计划的住院；患者既往有结构性心脏病、慢性心衰病史，属于美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）心衰分类中的Stage B或Stage C，并出现新发或显著加重的呼吸困难，和/或下肢水肿，常伴有疲乏和尿少，颈静脉充盈并延伸，双肺底湿啰音，胸腔积液及血浆N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平升高（＞2 000 ng/L）［7］。严重ADHF在上述条件基础上，还需符合下列条件之一：（1）静脉注射利尿剂或血管扩张剂；（2）尿量显著减少（＜30 ml/h并持续6 h以上，或全天尿量＜500 ml）；（3）出现严重呼吸困难或端坐呼吸，血氧饱和度（SpO2）＜90%，符合纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级中4级标准，或需要应用机械通气辅助呼吸；（4）出现显著的间质性或肺泡性肺水肿。

1.2 研究对象 连续选取2008年1月—2010年1月中国人民解放军总医院收治的符合研究标准、因严重ADHF住院的高龄（年龄≥80岁）患者108例为研究对象。本研究遵从赫尔辛基宣言伦理准则。

所有研究对象限制液体入量，＜1 500 ml/d，并接受指南［7］指导下的标准化抗心衰治疗方案，药物包括静脉用洋地黄、硝酸盐、多巴胺或多巴酚丁胺、袢利尿剂等，以及口服β-受体阻滞剂、ACEI/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、螺内酯、袢利尿剂等；先前使用β-受体阻滞剂的患者，依据病情减量或维持原量。调脂治疗依据新近指南标准［8］。

1.3 方法 收集患者的基线资料（性别、年龄、心率、血压、实验室检查指标、合并症等）及抗心衰药物使用情况。实验室检查指标包括血红蛋白、血浆清蛋白、尿素氮（BUN）、估算肾小球滤过率（eGFR）、尿酸、NT-proBNP、血肌酐、C反应蛋白（CRP）、血钠、血钾、血钙、血磷等。其中以改良的MDRD公式计算eGFR［9］，并参照美国肾脏病预后质量指南（K/DOQI）标 准， 以 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1诊 断CKD［10］。

入院后第7天再次采集并记录患者的上述指标，以入院7 d血肌酐较基线资料升高＞0.3 mg/dl或＞25%为诊断WRF的标准，依据是否发生WRF，将研究对象分为WRF组和非WRF组（Non-WRF组）。

1.4 随访情况 治疗后开始随访，对所有研究对象随访6个月，记录严重ADHF发病6个月后全因死亡情况等。随访方式包括电话随访、家访和电子病历查阅。对于死亡者需通过询问主管医生、查看死亡登记表和病历记录情况进行多重确认。鉴于所有研究对象为中国人民解放军总医院定点医疗服务对象，可获得门诊、急诊和住院期间的完整病历资料，包括临床诊断、治疗方案、病情转归和死亡记录，因此随访情况较好。

1.5 观察指标 分析高龄严重ADHF患者发生WRF的影响因素，发生WRF患者的生存情况，以及WRF对高龄严重ADHF患者发病6个月后全因死亡的预测价值。

1.6 统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数检验。计数资料比较采用χ2检验。影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。采用Kaplan–Meier法绘制生存曲线，生存曲线比较采用Log-rank检验。全因死亡影响因素的分析采用Cox回归分析。双侧检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象一般情况 108例患者均按计划完成6个月的随访并获得完整资料，平均年龄87.1岁；合并症中CKD发生率为58.3%（63/108），贫血发生率为78.7%（85/108）。WRF患 者44例（WRF组）， 非WRF患者64例（非WRF组）。截至随访结束，死亡者59例，存活者49例。

2.2 两组基线资料比较 两组性别、年龄、心率、收缩压、舒张压、血红蛋白、血浆清蛋白、尿酸、NT-proBNP、CHF发生率、高血压发生率、贫血发生率、糖尿病发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；WRF组BUN、CKD发生率高于Non-WRF组，eGFR低于Non-WRF组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.3 两组抗心衰药物使用情况比较 两组洋地黄、硝酸盐、多巴胺、袢利尿剂、β-受体阻滞剂、ACEI/ARB、螺内酯使用率及袢利尿剂起始剂量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；WRF组入院7 d袢利尿剂总剂量高于 Non-WRF组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.4 严重ADHF患者发生WRF影响因素的多因素Logistic回归分析 以严重ADHF患者是否发生WRF（赋值：是=1，否=0）为因变量，以年龄（赋值：实测值）和基线资料中的舒张压（赋值：实测值）、BUN（赋值：实测值）、eGFR（赋值：实测值）、NT-proBNP（赋值：实测值）、是否合并CKD（赋值：是=1，否=0）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，基线资料中的eGFR、NT-ProBNP、是否合并CKD是严重ADHF患者发生WRF的独立影响因素（P＜0.05，见表3）。

2.5 存活者与死亡者基线资料比较 存活者与死亡者年龄、心率、舒张压、血红蛋白、eGFR、尿酸、NT-proBNP、血肌酐、CRP、血钠、血钾、血钙、血磷、CHF发生率、CKD发生率、高血压发生率、糖尿病发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；死亡者收缩压、血浆清蛋白、BUN低于存活者，贫血发生率高于存活者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.6 存活者与死亡者部分实验室指标变化值及入院7 d袢利尿剂总剂量和WRF 发生率比较 存活者与死亡者血红蛋白变化值、血浆清蛋白变化值、eGFR变化值、入院7 d袢利尿剂总剂量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；存活者与死亡者BNU变化值、NT-proBNP变化值、血肌酐变化值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；死亡者WRF发生率高于存活者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.7 两组生存情况分析 WRF组全因死亡率为70.5%（31/44），中位总生存时间为180（63，180）d，死亡者中位总生存时间54（28，110）d；Non-WRF组全因死亡率为46.9%（30/64），中位总生存时间为90（17，180）d，死亡者中位总生存时间25（13，91）d。两组患者生存曲线比较，差异有统计学意义（χ2=8.019，P=0.005，见图1）。

表3 严重ADHF患者发生WRF影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for WRF in patients with severe ADHF

表1 两组基线资料比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between WRF and Non-WRF groups

表2 两组抗心衰药物使用情况比较Table 2 Comparison of use of anti-heart failure drugs between WRF and non-WRF groups

表4 存活者与死亡者基线资料比较Table 4 Comparison of baseline characteristics between the survival and death groups

表5 存活者与死亡者部分实验室指标变化值及入院7 d袢利尿剂总剂量和WRF发生率比较Table 5 Comparison of changing values in 6 biochemical indicators，total dose of loop diuretics within 7 days after admission and incidence of WRF between the survival and death groups

2.8 严重ADHF患者发病6个月后发生全因死亡影响因素的Cox回归分析 以是否发生全因死亡为因变量（赋值：是=1，否=0），以基线资料中的收缩压（赋值：实测值）、血红蛋白（赋值：实测值）、BUN（赋值：实测值）、血钾（赋值：实测值）和是否发生WRF（赋值：是=1，否=0）为自变量，进行Cox回归分析，结果显示，基线资料中的收缩压、血红蛋白、BUN、血钾以及是否发生WRF是严重ADHF患者发病6个月后发生全因死亡的独立影响因素（P＜0.05，见表6）。

3 讨论

ADHF是一组临床综合征［11］，又称急性心力衰竭综合征（AHFS），除心血管系统外，肾脏、血液、营养代谢、神经内分泌等系统均有参与。心、肾间共享多种致病因素和复杂的交互作用，即心肾共病和心肾互损，研究显示20%～40%的ADHF患者会发生急性WRF［12］。另外，心衰治疗过程中不合理的药物应用也与急性WRF的发生有关［13］。ADHF时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经活化，心排血量减少和血压下降导致肾动脉灌注减低，静脉系统瘀血引起跨肾滤过压下降［14］，均直接、间接地降低了肾小球滤过率。心衰治疗时不合理的药物应用，如过量或不适宜地使用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、长期应用非甾体抗炎药（NSAIDs）、过量使用袢利尿剂等，也是WRF的常见诱发因素。老年人特别是高龄老年人，不仅是ADHF的高危人群，且在ADHF发病后易继发WRF。因此，针对高龄ADHF患者WRF的研究，有望为WRF发病预警、预防治疗和干预逆转等提供依据，进一步改善患者的预后。然而，目前针对ADHF患者发生WRF的研究不多，而将高龄严重ADHF患者作为研究对象的研究更为少见。

表6 严重ADHF患者发病6个月后发生全因死亡影响因素的Cox回归分析Table 6 Cox regression analysis of the influencing factors for all-cause mortality in severe ADHF patients after 6 months of onset

图1 WRF组和Non-WRF组随访6个月生存曲线Figure 1 Survival curve of WRF and Non-WRF groups during a 6-month follow-up

本研究结果显示，在严重ADHF住院的高龄患者中，WRF发病率高达40.7%，略高于前期研究［12］。分析原因可能与本研究入选的ADHF均为高龄患者，平均年龄87.1岁，其心衰程度更为严重有关。本研究患者CKD发生率为58.3%，贫血发生率为78.7%，相较于先前研究，本研究中老年患者的基础状况更差［15］。此外，本研究将WRF定义为入院7 d血肌酐较基线水平升高＞0.3 mg/dl，符合晚发和持续性WRF的类型，去除了发病前期的一过性WRF。这种更为严格的WRF诊断标准可能会降低WRF的患病率，但与不良预后的关系可能更为密切。

WRF通常专用于ADHF后一段时间内发生的肾功能损害，与急性肾损伤（AKI）有许多相似之处，但早期AKI的时间窗多为48 h。然而，最新的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）将AKI的时间窗延长到发病后的第7天［16］。目前，WRF的诊断缺乏统一标准，各指南均未给出明确的规范，使得用于诊断的血肌酐变化水平（绝对值）、变化幅度（相对值）及变化时间范围各不相同［17-18］。有学者根据血肌酐升高的时间及持续状态将WRF分为初发性、晚发性、一过性、持续性等类型［19］。当前，最为普遍的观点认为，WRF诊断的时间窗为ADHF发病后的7 d内或出院前，此期间内，任何时间点的血肌酐较基线上升＞0.3 mg/dl（26.5 μmol/L），便可诊断为WRF［20-21］。然而，前3 d的血肌酐升高，属于早发性和一过性，与ADHF早期限水、应用袢利尿剂和血液浓缩有关，具有可逆性，且与预后关系不大，并非真正意义上的肾功能损害［22］；相反，若血肌酐升高持续或延迟发生，且不易回落，可能反映更为真实的肾功能损害。由此可见，一方面由于WRF的定义并未统一，另一方面又因为ADHF患者的年龄、心衰严重程度和基础疾病的差别，使得ADHF患者是否发生WRF存在差别，以及发生WRF对患者的预后和转归存在差别［17，23-26］。

本研究结果显示，基线资料中是否合并CKD是严重ADHF患者发生WRF的独立影响因素。先前的研究显示，年龄＞80岁、基线时CKD和收缩压＜90 mm Hg均与发生WRF独立相关［27］。随访6个月发现，WRF组死亡31例（70.5%），中位总生存时间为180（63，180）d；Non-WRF组死亡30例（46.9%），中位总生存时间为90（17，180）d。两组患者生存曲线比较有统计学意义。提示严重ADHF患者发生WRF则预示不良预后，6个月的病死率达70%。同时本研究分析严重ADHF患者发病6个月后发生全因死亡的预测因素发现，基线资料中的收缩压、血红蛋白、BUN、血钾以及是否发生WRF是严重ADHF患者发病6个月后发生全因死亡的独立影响因素。有研究显示ADHF发病时，低水平的收缩压反映心脏功能降低，是急、慢性心衰不良转归的重要决定因素［28］。

综上所述，高龄严重ADHF患者发病1周内，有40.7%的患者发生WRF，且患者基线资料中的eGFR、NT-ProBNP、是否合并CKD是严重ADHF患者发生WRF的影响因素。严重ADHF患者发生WRF后，6个月的全因死亡率明显增加，生存时间缩短，值得临床医生注意。

本研究局限性：

（1）本研究中的肾功能恶化（WRF）定义仅参照基线资料和入院7 d两个时间点间的血肌酐变化，未区分WRF亚组，如持续性、一过性、早发性和迟发性等。另外，研究未对基线时的血肌酐进行限定，同样血肌酐变化值＞0.3 mg/dl，但基线水平不同则疾病程度不同，在不同肾功能基础的个体中，其反映WRF的程度不同。

（2）在多数急性心力衰竭研究中，袢利尿剂与WRF发病及进展的关系一直是临床关注的热点。本研究中，发生WRF患者入院7 d使用的袢利尿剂总剂量显著高于未发生WRF患者，但未能证明袢利尿剂总剂量与WRF发病间的独立关联，尚需进一步深入研究。

作者贡献：骆雷鸣进行文章的构思与设计；伊双燕负责研究的实施与可行性分析，撰写论文；伊双燕、孙玉青、赵晓茜负责数据收集和整理；伊双燕、付士辉、赵韶盼进行统计学处理；伊双燕、骆雷鸣、付士辉、赵韶盼负责论文修订；伊双燕、骆雷鸣进行文章的结果分析与解释，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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