急性心肌梗死L-型钙离子通道变化的仿真模拟

斯小琴，陈大伟，张季谦

(1.安徽建筑大学城市建设学院，安徽合肥 238079；2.安徽师范大学物理与电子信息学院,安徽芜湖 241000)

[通讯作者]张季谦(1965- )，男,教授，博士生导师，从事理论生物物理、复杂体系非线性动力学研究。

急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction，AMI)后心肌细胞电生理特性发生改变,可并发心律失常、休克或心力衰竭,甚至可危及生命。国内外有文献报道,AMI后心室肌细胞L-型钙离子通道发生变化,与室性心律失常极高的发生率可能有关[1-3]。L-型钙离子通道是钙离子通道中的一种重要通道,是心房肌细胞动作电位平台期的主要内向电流,在心脏复极中起重要作用。L-型通道电流主要在快速去极化时引起动作电位的传播,参与心肌动作电位的形成和维持,对心肌细胞动作电位平台期内向电流和启动心肌细胞兴奋—收缩偶联有重要意义[4]。近年来的临床实验研究表明,当细胞外钙离子浓度在一定范围内升高时,心肌细胞动作电位周期变短,心跳加速,即心律会适当加快。在钙离子浓度较高的情况下,窦房结失去了起搏活性,心脏会停止在收缩状态,称为“钙僵”[5]。另外,迷走神经释放的一种递质乙酰胆碱(ACh)对心脏起搏有负延迟作用,能引起由ACh激活的钾离子电流iK,ACh发生变化,从而影响了心肌细胞的酸碱性[6-9]。酸性增强,即pH值下降可抑制L-型钙离子通道电流[5]。

本文利用哺乳动物心脏窦房结解剖实验模型[10-12],借助计算机仿真模拟,考察了急性心肌梗死后[Ca2+]i以及迷走神经调节诱发的心律失常对L-型钙离子通道的影响。这对了解心律失常发生的机制、指导临床诊断具有重要的意义。

1 模型与方法

本文采用曼彻斯特大学生物物理中心Zhang等构建的兔子心脏的二维解剖模型,借助C语言编程进行计算机仿真模拟,考察急性心肌梗死L-型钙离子通道的变化。

根据细胞的电生理特征和实验数据,每个心肌细胞满足的动力学方程如下[2]：

(1)

iCa,L满足的方程如下：

(2)

(3)

其中，k是描述iCa,L变化的倍数因子,ECa,L是L-型钙离子平衡电位(单位:mV),[Ca2+]o和[Ca2+]i分别为细胞内和细胞外钙离子浓度,其余参数见文献[12]。

电流iK,ACh中含有与乙酰胆碱密切相关的电导gK,ACh,它们满足的方程描述如下：

(4)

(5)

(6)

其中，[ACh]表示乙酰胆碱浓度(单位:mol/L),gK,ACh是电导(单位:μs),[K]e是细胞外钾离子浓度(单位:mmol/L),nx为希尔系数。乙酰胆碱对窦房结细胞的变异性影响包括ACh激活的iK,ACh,诱导改变通道电导和L-型通道电流iCa,L及if的动力学行为,这些结果已经被实验所证实[11]。

以方程(1)为基础,构建二维网络模型动力学方程：

(7)

其中,上标“x”可表示窦房结或心房等细胞,Dx表示间隙连接电导,格点坐标(i,j)表示每个细胞的空间位置。选取时间步长为0.05ms,空间步长为0.04mm,采用零流边界条件,对(7)式用五点差分法进行数值积分,记录二维耦合体系中间一条记录线上各细胞的膜电压等数据并进行相关分析。

2 结果与讨论

L-型钙通道电流主要控制着Ca2+流在窦房结和房室结细胞间传播,对心肌细胞运动电位起抑制作用。改变公式(2)中的k值,计算机数值模拟观察并记录心肌细胞动作电位的时间序列图,当k在一定范围内增大时,运动电位周期增大,心律减慢。图1记录了不同的k对应的运动电位的周期,其中P点是正常的运动电位周期364ms,当k减小运动电位周期也随着减小,心律加快,但很快当k减小到0.8之后,心脏便丧失了起搏活性无法正常跳动；当k增大时运动周期明显比正常增大,但当k<7时,其动作电位周期随k的增大而增大,心跳减慢；而当k>7时,尽管周期比正常周期大,但却随k的增大而减小；当k增大到一定程度,心脏又停止了跳动。

图1 不同的k对应的运动电位的周期图(为心脏停跳区域)

2.1 细胞外不同钙离子浓度的影响

细胞外钙离子在心肌细胞膜上对钠离子的内流有竞争抑制作用,细胞外钙离子浓度的改变,主要影响与钠、钙有关的生物电活动。当细胞外钙离子浓度在一定范围内升高时,心肌细胞动作电位运动周期减小,心律会适当加快。如钙离子浓度为0.1μM、0.2μM和0.3μM所对应的运动电位周期分别为364ms、328ms和298ms(图2A)。而钙离子浓度较高时,窦房结失去了起搏活性不能正常驱使心房肌,心脏会停止在收缩状态,即死振状态(图2B)。图2中横轴表示时间,纵轴表示运动电位,正常情况下动作电位由窦房结中心传向外围直至心房,[Ca2+]i=0.1μM为正常状态值。

(SA centre：窦房结中心；SA periphery：窦房结外围；Atrium：心房肌)图2 不同[Ca2+]i耦合模型中沿着记录线上各细胞动作电位时间序列图

细胞外钙离子浓度升高对L-型钙离子有抑制作用。图3为不同浓度的细胞外钙离子作用所对应的L-型钙离子电流的变化,从模拟图中可以看出,细胞外钙离子浓度越高,L-型钙离子电流明显减小,如图中虚线为钙离子浓度增大到正常值3倍时其iCa,L减小。

图3 不同的[Ca2+]i的iCa,L的时间序列图

2.2 乙酰胆碱诱导改变iCa,L的动力学行为

乙酰胆碱是由迷走神经释放的一种神经递质,它能减慢心脏的起搏器-窦房结的自发活性,即对减慢心率(一种负延迟效应)起着重要的作用。ACh浓度越高,其负延迟效应越大。图4所得的是两种不同浓度的乙酰胆碱下耦合模型中沿着记录直线上某个窦房结细胞的动作电位时间序列图,乙酰胆碱浓度越高,动作电位幅度减小,运动周期减慢,心律加快,[ACh]=1.0×10-7M为正常状态值。

图4 不同[ACh]耦合模型中沿记录线上单个细胞动作电位时间序列图

图5 不同的ACh浓度的iCa,L的时间序列图

乙酰胆碱浓度增大,引起ACh激活的钾离子电流iK,ACh增大,出现酸中毒现象,即pH值降低,从而导致L-型钙电流减小。图5为两种不同浓度乙酰胆碱下的L-型钙离子通道电流的时间序列图,从图中可以看出,乙酰胆碱浓度升高,钙离子电流减小,如图中虚线所示。

3 结论

本文以兔子心脏完整的窦房结-心房的二维解剖模型为研究对象,借助于计算机进行仿真模拟,考察了急性心肌梗死后细胞外钙离子浓度和乙酰胆碱浓度对L-型钙离子通道电流的影响。高浓度的[Ca2+]i或乙酰胆碱使iCa,L减小。这个结果将有助于揭示急性心肌梗死后产生的各种心律失常的病理,为临床诊断和预防提供一定的理论和实践价值。

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