依托孕烯皮下植入后副反应观察及与外周血激素、炎症因子的关系分析

李长虹 肖 海 于 潇

山东省莒县人民医院 (276500)

皮下埋植避孕剂有效率可达99%以上[1]，是国内外公认的性能优良的高效避孕方法。依托孕烯皮下植入剂作为一种新型长效甾体激素缓释避孕系统，在2012年获得我国食品药品监督局批准上市，其具有长效、可逆、简便、安全等特点，其失效率为0.01%[2-3]。目前关于依托孕烯皮下植入剂临床使用副反应，尤其是阴道出血统计研究较少。本文通过随访使用依托孕烯皮下植入的育龄妇女主诉副反应情况，并检测外周血激素和炎症因子水平，探讨植入后主要副反应发生及其可能原因，为提高妇女使用依托孕烯皮下植入依从性提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2013年2月—2016年5月在本院就诊、有意愿选择皮下埋植避孕育龄妇女，使用前排除妊娠，给予皮下埋植避孕相关知识的详细介绍，对充分了解并决定使用者进行相关检查，排除使用禁忌妇女。检查合格者选择在自然月经周期1～5d进行依托孕烯植入剂植入。本课题经院内伦理委员会同意，所有观察对象均签署知情同意书。

1.2 埋植剂植入时机

荷兰欧加农公司生产的单根依托孕烯植入剂，含依托孕烯68mg/根，孕激素释放率：植入后5～6周60～70 g/d，第1年35～45 μg/d，第2年30～40 μg/ d，第3年25～30 μg/d。手术时机为月经周期第15天。观察对象取平卧位，将非惯用手臂肘部向外弯曲，上臂内侧内上髁以上约8mm处与皮肤成30°插入针尖，放低给药器至水平，采用针尖提起皮肤，将针全部扎入皮下浅表层，触摸上臂确认植入剂成功植入。

1.3 不良反应观察

依据世界卫生组织推荐的定义界定出血描述和模式[3]：①出血，阴道出血物中含血液，每日至少需要1片卫生巾或棉条；②点滴出血，阴道排出物中含血液，每日至多需要1片卫生巾或棉条；③无出血，既未报告出血，也未报告点滴出血；④出血与点滴出血发作，1d或连续多天记录到出血或点滴出血，期间有几天未出血；⑤闭经，90d的参考时限内，无出血或点滴出血；⑥出血稀发，除闭经外，90d的参考时限内出血/点滴出血次数<3次；⑦出血频发，90d的参考时限内，出血/点滴出血>5次；⑧出血延长，90d的参考时限内，>14d的持续出血/点滴出血。

1.4 测定指标

在植入前和植入后3、6、12个月分别收集观察对象的空腹外周血3ml，分离上清液， 采用放射免疫方法检测外周血中雌二醇(E2)和睾酮(T)。采用酶联免疫法检测白细胞介素-2(IL-2)和肿瘤坏死因子(TNF-α)表达。

1.5 随访

依托孕烯皮下植入术后对观察对象进行术后3、6、12个月定期随访，随访内容为有主诉的阴道出血模式及副反应。

1.6 统计学处理

采用SPSS17.0统计软件进行数据分析，激素和炎症因子等连续变量采用“均数±标准差”表示，组间比较采用方差分析，计数资料采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入对象一般情况

本研究共有105例妇女采取依托孕烯皮下植入，年龄28.5±8.9(19～42)岁。植入后3个月随访101人(96.2%)，4人(3.8%)失访；6个月和12个月均随访95人(90.5%)，10人(9.5%)失访，失访原因有搬家(6人)、更换联系方式(2人)和长期出差(2人)等。

2.2 埋置剂取出情况

植入后12个月内要求取出13例，其中因出血模式改变要求取出7例(53.9%)；因计划妊娠取出5例(38.5%)，因痤疮取出1例(7.7%)。植入12个月时续用82人。

2.3 随访月经模式改变情况

3个月时出现出血模式改变有63例(62.4%)， 36例合并有≥2种出血模式改变；6个月时出血模式改变有59例(62.1%)， 27例发生合并≥2种出血模式改变；12个月时出现模式改变有25例(26.3%)，10例合并≥2种出血模式改变。见表1。

表1 皮下植入后不同时期出血模式改变情况[例(%)]

2.4 出血模式改变者外周血测定情况

与植入前相比，植入后3、6、12个月存在不同出血模式改变者外周血的E2明显降低(P<0.05)，T、IL-2和TNF-α明显增高(P<0.05)，见表2。因出血模式改变不能忍受而要求治疗者共17例，其中2例出现血红蛋白减少，通过口服避孕药治疗、单纯止血剂治疗、米非司酮抗孕激素治疗等，5例无效，12例出血好转(5例好转后复发)。

表2 皮下植入后出血模式改变者外周血激素情况比较

*与植入前比较P<0.05

2.5 其他不良反应者外周血测定情况

随访3、6、12个月部分妇女出现面部痤疮、体重增加、面部色斑、性欲减退和头痛等不良反应[7例(6.9%)、6例(6.0%)、1例(1.0%)、1例(1.0%)、1例(1.0%)]、[5例(3.0%)、1例(6.0%)、1例(1.0%)、1例(1.0%)和1例(1.0%)]，其外周血E2平均值均降低(P<0.05)，T、IL-2和TNF-α平均值均增加(P<0.05)。见表3。

表3 皮下植入不同时期不良反应者外周血激素变化比较

*与植入前比较P<0.05

3 讨论

皮下埋植避孕因具有较高的避孕效果，因此逐渐广泛应用于临床[4]。本研究共统计105例使用依托孕烯皮下植入的生育期妇女，经植入后12个月随访无意外妊娠发生，其主要副反应为阴道出血模式改变，表现为：3个月时以点滴出血为主，出血频率以出血延长为主；6个月时以点滴出血及无出血为主，出血频率以闭经及出血延长为主；12个月时点滴出血为主。虽然总体出血量较未植入前减少，对妇女健康无明显影响，但其出血无规律及出血时间延长对埋植避孕妇女日常生活带来的困扰不容忽视，部分妇女在植入后不久因为异常出血而要求取出皮下植入剂。目前，对单孕激素避孕阴道出血模式改变机制尚不清楚，缺乏有效的预防手段，对出血模式改变不能预见，严重制约了皮下埋植避孕方法的推广[5-7]。因此，推广使用依托孕烯皮下植入尚需解决阴道异常出血，尤其是不规则阴道出血问题，探究引起异常出血的机理。

依托孕烯皮下植入后对人体下丘脑—垂体—卵巢性腺轴产生抑制作用，抑制排卵高峰，减少了垂体前叶分泌的卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH)，影响卵泡正常发育成熟，延长卵泡发育期，降低卵巢分泌的雌激素，表现为妇女血清中E2水平降低。离体培养的大鼠卵巢颗粒细胞和垂体细胞也获得了E2水平降低的结果，补充雌激素可起到一定的改善作用[8-9]。本研究结果也显示，植入后随访的有不同出血模式改变的妇女，其外周血E2平均值降低，证实了上述观点。另外，依托孕烯皮下植入后对性腺轴产生抑制作用，使下丘脑神经内分泌功能异常，促性腺激素释放激素亢进，卵巢和肾上腺来源的雄激素分泌增加，可表现为面部痤疮和体重增加等临床症状[10]。而依托孕烯可结合淋巴细胞膜上的孕激素受体，促使淋巴细胞产生或分泌大量炎症因子引起细胞免疫功能紊乱，进而破坏体内激素平衡[11-12]。IL-2和TNF-α是淋巴细胞分泌的炎症因子，也是在皮下埋植避孕领域研究较多的炎症介质。有研究显示，IL-2具有一定的抗孕作用，TNF-α可影响精子的活动与穿透力，患有不孕症女性宫颈黏液的IL-2和TNF-α水平也显著增高，与巨噬细胞处于活跃状态相关[13]。另一方面，TNF-α可通过诱导卵细胞、间质细胞凋亡及卵泡的闭锁过程，进而影响优势卵泡的生长发育[14]。本资料结果显示有出血模式异常的妇女，其IL-2和TNF-α水平增高。其他不良反应表现最多的是面部痤疮，T增高与痤疮发生关系紧密[15-18]。

此外，对选择依托孕烯皮下植入妇女应进行术前详细咨询，告知可能出现的副反应，对使用后妇女做好随访指导，可有效提高使用续用率。有研究显示依托孕烯皮下植入第1年续用率为80%[4]。本院为86.3%，可能原因为本院对植入者均进行了详细系统的术前咨询，使妇女对手术可能出现的情况有了充分的认识，能理性对待皮下植入后阴道出血模式改变情况。因此，积极宣传及详细咨询服务，可提高妇女的使用依从性，提高续用率。

总之，阴道出血模式改变和面部痤疮为依托孕烯皮下植入的主要副反应，阴道出血模式改变严重影响依托孕烯皮下植入的选择使用及续用，临床应着力研究其原因并采取有效处理，以提高皮下埋植的应用效果。

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