TACE治疗原发性肝细胞癌合并门静脉癌栓疗效及影响因素

刘开才，吕维富，周春泽，成德雷，方伟伟

(安徽医科大学附属省立医院影像科，安徽 合肥 230001)

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在自然病程中倾向于侵袭门静脉，并继而形成癌栓，原发性HCC患者门静脉癌栓(portal vein tumor thrombosis, PVTT)发生率约为44.0%～62.2%[1]。PVTT不仅可导致HCC肝内播散及根治性切除术后早期复发，还可阻塞门静脉，继而导致肝衰竭及消化道出血、腹腔积液等，导致患者总体预后差，生存时间短[2]。目前临床对HCC合并PVTT主要采用靶向索拉非尼治疗方案[3-5]，但价格高昂，并未得到普遍应用，以TACE为主的综合治疗仍是重要治疗方法之一。目前对该方案的疗效存在争议，且鲜见针对其相关危险因素进行的分层研究。本研究回顾性分析TACE治疗原发性HCC合并PVTT影响预后的主要因素，比较不同癌栓分型及肝功能患者接受TACE治疗的获益程度。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2009年1月—2015年12月685例HCC合并PVTT患者，男499例，女186例，年龄19～85岁，平均(54.8±11.3)岁。纳入标准：①初诊HCC患者，诊断标准参照卫生部发布的《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[6]；②经影像学检查证实合并PVTT；③肝功能Child-Pugh分级为A或B级；④美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)体力状况评分[7]≤2分。排除标准：①大量腹腔积液；②ECOG体力状况评分>2分；③肝性脑病；④血清胆红素>3 ml/dl；⑤血清白蛋白<2.0 mg/dl；⑥接受靶向治疗或放射治疗；⑦合并其他脏器严重疾病。依据de Kock等[7-8]提出的癌栓分型，218例癌栓分型为Ⅰ型(癌栓累及2级及以上门静脉分支)，273例为Ⅱ型(癌栓累及1级门静脉分支)，123例为Ⅲ型(癌栓累及门静脉主干)，71例为Ⅳ型(癌栓累及肠系膜上静脉或下腔静脉)。685例中，475例接受TACE治疗(TACE组)，210例接受保守支持治疗(支持治疗组)，2组基线资料差异均无统计学意义，见表1。

1.2 仪器与方法

1.2.1 TACE 采用GE 3820S型DSA系统。以改良Seldinger法穿刺股动脉，将导管(或微导管)超选择至肿瘤供血动脉后进行造影，注入吡柔比星和超液态碘化油制成的混悬液进行栓塞；之后以直径150～350 μm的PVA栓塞肿瘤滋养血管，至血流停止。根据患者肿瘤特征、肝功能、骨髓抑制情况酌情调整具体用药和碘化油用量(一般用量5～20 ml)。术后6周左右复查血常规、肝功能、出凝血、AFP、上腹部CT或MRI(平扫+增强)。根据治疗效果等决定是否再次行TACE治疗。

1.2.2 支持治疗 对支持治疗组给予常规保肝、利尿等静脉营养支持治疗。

1.3 疗效评估及随访 短期疗效评估采用改良实体瘤疗效评价(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)标准[9-11]，并计算治疗有效率。对所有入组患者通过门诊、电话或结合邮件、书信形式进行随访，每月随访一次，记录疗效及患者生存情况，随访终点为患者死亡或2016年12月31日。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0统计分析软件，计量资料以±s表示,2组间比较采用独立样本t检验，计数资料以频数或百分率表示，2组间比较采用χ2检验。采用Cox单因素分析筛选可能影响患者预后的因素，以P<0.05为差异有统计学意义。将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入Cox多元回归模型，采用Kaplan-Meier检验比较2组生存时间，校验水准α=0.05。

表1 2组HCC合并PVTT患者基线资料比较

2 结果

2.1 短期疗效 短期疗效判定时间为入组后8周，至疗效判定时间死亡28例，其中TACE组5例、支持治疗组23例。2组短期疗效评估见表2。

表2 2组HCC合并PVTT患者短期疗效

注：CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：稳定；PD：进展

2.2 总体生存情况 至随访终点，共78例患者存活，25例患者失访，582例死亡(TACE组403例，支持治疗组179例)。全部患者中位生存时间为6.3个月(0.1～58.6个月)，其中TACE组中位生存时间为7.1个月(0.1～58.6个月)，支持治疗组中位生存时间为5.2个月(1.3～25.1个月)。TACE组和支持治疗组患者6、12、24个月累计生存率分别为57.30%、27.30%、12.10%和37.90%、12.20%、3.10%，差异有统计学意义(P<0.001，图1)。

图1 TACE组与支持治疗组患者生存曲线 图2 Ⅰ、Ⅱ型癌栓患者TACE与支持治疗生存曲线 图3 Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者TACE与支持治疗生存曲线

分类例数[例(%)]风险比P值95%CI性别0.7190.053(0.515,1.004) 女96(14.01) 男589(85.99)年龄0.9540.688(0.758,1.200) ≤50岁260(37.96) >50岁425(62.04)肝炎病史0.8480.178(0.667,1.078) 无230(33.58) 有455(66.42)肝硬化0.8070.063(0.644,1.012) 无366(53.43) 有319(46.57)甲胎蛋白1.0960.463(0.858,1.400) ≤20 μg/L215(31.39) <20 μg/L470(68.61)总胆红素1.0170.917(0.743,1.392) ≤34 μmol/L581(84.82) >34 μmol/L104(15.18)谷氨酰转肽酶2.1040.009(1.203,3.679) ≤60 IU/L37(5.40) >60 IU/L648(94.60)血清白蛋白0.8310.127(0.656,1.054) ≤35 g/L252(36.79) >35 g/L433(63.21)腹腔积液1.1710.221(0.909,1.508) 无499(72.85) 有186(27.15)HCC病灶数1.050.348(0.939,1.195) 1个433(63.21) 2个36(5.26) ≥3个216(31.53)ECOG评分1.0550.647(0.840,1.325) 0或1分411(60.00) 2分274(40.00)凝血酶原时间0.9850.908(0.769,1.263) ≤14 s491(71.68) >14 s194(28.32)HCC病灶最大径1.3180.004(1.090,1.594) <5 cm52(7.59) 5～10 cm285(41.61) >10 cm348(50.80)转移0.8070.101(0.624,1.043) 无493(71.97) 有192(28.03)谷丙转氨酶0.9120.427(0.726,1.145) ≤40 IU/L275(40.15) >40 IU/L410(59.85)空腹血糖0.9290.655(0.673,1.283) ≤6.1 mmol/L583(85.11) >6.1 mmol/L102(14.89)门静脉高压0.8390.129(0.668,1.053) 无366(53.43) 有319(46.57)抗病毒0.8600.208(0.680,1.087) 无246(35.91) 有439(64.09)Child-Pugh分级1.4330.002(1.141,1.800) A397(57.96) B288(42.04)癌栓分型0.0081.428(1.098,1.857) Ⅰ或Ⅱ型523(76.35) Ⅲ或Ⅳ型162(23.65)

2.3 预后因素 共纳入性别、年龄、肝炎病史等20个因素。单因素分析显示，谷氨酰转肽酶水平、HCC病灶最大径、Child-Pugh分级及癌栓分型可能影响患者预后(表3)；多元回归分析显示，Child-Pugh分级和癌栓分型为影响患者预后的独立风险因素(表4)。

2.4 TACE治疗不同癌栓分型及Child-Pugh分级患者疗效 Ⅰ、Ⅱ型癌栓患者中，TACE组和支持治疗组中位生存时间分别为7.8个月和5.5个月，6、12、24个月累计生存率分别为63.20%、30.80%、11.30%和42.40%、11.70%、3.30%，差异有统计学意义(P=0.001，图2)。Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者中，TACE组和支持治疗组中位生存时间分别为5.3个月和4.5个月，6、12、24个月累计生存率分别为40.30%、15.80%、4.20%和26.40%、13.30%、4.50%，差异无统计学意义(P=0.662，图3)。Child-Pugh A级患者中，TACE组和支持治疗组中位生存时间分别为8.8个月和5.9个月，6、12、24个月累计生存率分别为64.30%、34.20%、16.80%和49.30%、18.20%、6.30%，差异有统计学意义(P=0.003，图4)。Child-Pugh B级患者中，TACE组和支持治疗组中位生存时间分别为5.5个月和4.0个月，6、12、24个月累计生存率分别为45.20%、17.80%、6.20%和28.70%、12.10%、4.20%，差异无统计学意义(P=0.180，图5)。

3 讨论

表4 HCC合并PVTT患者预后多因素回析

图4 肝功能Child-Pugh A级患者TACE与支持治疗生存曲线 图5 肝功能Child-Pugh B级患者TACE与支持治疗生存曲线

目前对HCC合并PVTT患者能否行TACE治疗仍存在争议。理论上，PVTT形成使肝脏血供受到影响，栓塞肝动脉可能导致肝梗死或肝衰竭。近年相关研究[12-16]表明，对HCC合并PVTT患者行TACE治疗有助于延长患者生存时间。Luo等[13]在一项前瞻性随机对照研究中将164例HCC合并PVTT患者分为TACE组(84例)与保守治疗组(80例)，中位生存时间分别为7.1个月和4.1个月。本研究结果同样表明TACE治疗可延长HCC合并PVTT患者生存时间，TACE组中位生存时间长于支持治疗组(P<0.001)。

虽然TACE治疗有助于延长HCC合并PVTT患者的生存时间，但本研究表明癌栓分型是影响患者预后的独立风险因素，提示不同癌栓分型患者的获益程度不同，与Kim等[14]研究结果相符。本研究根据PVTT是否侵犯门静脉主干进行进一步分析，发现TACE治疗可延长Ⅰ、Ⅱ型癌栓患者的生存时间，但对Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者TACE与支持治疗并无明显差异。Niu等[15]指出，对Ⅰ～Ⅳ型癌栓患者,TACE与支持治疗患者生存时间差异均有统计学意义(P均<0.05)。本研究与既往研究[15]结果不同,可能与Niu等[15]纳入的样本量较少，且Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者样本量更少或纳入此类患者的肝功能较好有关。本研究Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者多缺乏再通侧支，TACE术后部分患者出现腹腔积液加重、消化道出血等一系列并发症，甚至出现急性肝衰竭，限制了TACE治疗的应用。

此外，本研究发现Child-Pugh分级是影响HCC合并PVTT患者预后的独立因素。Georgiades等[16]研究也显示，Child-Pugh分级是影响HCC合并PVTT患者预后最密切的相关因素[95%CI(1.78,145.91),P=0.013 5)，Child-Pugh A、B级患者中位生存时间分别为11.0个月和4.0个月。本研究分别比较Child-Pugh A级与B级患者TACE治疗组和支持治疗组的生存率，发现在Child-Pugh A级患者中2组生存率差异有统计学意义(P=0.003)，但在Child-Pugh B级患者中2组间生存率差异无统计学意义(P=0.180)，提示虽然Child-Pugh A、B级患者均能从TACE中获益，但Child-Pugh A级患者获益更大，其主要原因在于Child-Pugh分级越高，肝功能代偿能力越差，肝脏耐受能力低，再次接受TACE治疗的条件差，无法获得良好效果，甚至可能加快部分患者发生肝衰竭。

本研究的局限性在于并非前瞻性研究，纳入样本不随机，尚需前瞻性研究证实。

总之，TACE是治疗HCC合并PVTT的一种有效方式。Child-Pugh分级和癌栓分型是影响患者预后的重要因素，但对于Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者行TACE治疗未见明显获益。

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