血浆ox-LDL与急性缺血性脑卒中合并颈动脉斑块患者预后的关系

王春阳，李艳玲，戴丽叶，杨光，王翠兰，杨斌，石秋艳(华北理工大学附属医院，河北唐山063000；首都医科大学附属北京天坛医院)

动脉粥样硬化是缺血性脑血管病及冠状动脉疾病的重要病因。氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是与动脉粥样硬化发病相关的生物标志物[1]，其通过促进动脉壁中的炎症反应及脂质沉积等，在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用，是许多急性或慢性炎症性疾病的独立危险因素[2]。研究表明，ox-LDL是冠状动脉疾病患病风险增加的影响因素[3]。冠状动脉与脑血管动脉粥样硬化的病理生理机制相似。动脉粥样硬化及斑块形成在缺血性脑卒中的预后中起重要作用[4]，而ox-LDL是否与缺血性卒中患者的预后相关尚未得到证实。本研究是一项前瞻性多中心队列研究，旨在探讨血浆ox-LDL对急性缺血性脑卒中合并颈动脉斑块患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究对象选自急性缺血性卒中患者氧化应激研究(SOS-Stroke)[5]，其包括2014年1～10月全国43个指定医院连续入选的4 164例脑卒中患者。脑卒中的初步诊断根据患者临床表现并结合头颅CT或MRI影像资料，颈动脉超声检查明确是否合并颈动脉斑块。入选标准：年龄>18岁；经CT或MRI检查证实为急性缺血性卒中；初次卒中至诊断时间<1周；患者或授权亲属签署知情同意书。排除标准：经CT或MRI检查证实有出血性或非缺血性脑血管疾病；短暂性脑缺血发作；医源性中风。最终纳入研究2 188例，男1 449例、女739例，年龄(65.15±11.12)岁，体质量指数24.22 kg/m2，有吸烟史291例、有饮酒史183例，收缩压(149.25±22.16)mmHg、舒张压(85.76±12.73)mmHg，空腹血糖(6.54±2.82)mmol/L，入院美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分2～7分、平均4分，TC(4.66±1.48)mmol/L、TG(1.74±1.28)mmol/L、HDL-C(1.17±0.40)mmol/L、LDL-C(2.90±1.47)mmol/L，既往有糖尿病史520例、高血压病史1 497例、血脂异常病史254例、心房颤动病史110例、脑卒中病史534例，依据急性中风治疗组织10172试验分型标准[6]分为大动脉粥样硬化型(LAA)1 297例、心源性栓塞型(CE)112例、小动脉闭塞型(SAO)685例、其他病因型(SOE)及原因不明型(SUE)40例。

1.2 血浆ox-LDL检测 入院后次日清晨抽取研究对象空腹肘前静脉血，样本收集后离心，2 000 g持续离心5 min，将上清血浆样品在-80 ℃转移到聚丙烯管，从43家指定医院运往北京，在北京天坛医院神经内科实验室(免疫学实验室)用ELISA试剂盒(RapidBio Laboratory)[7]检测血浆ox-LDL水平，计算血浆ox-LDL四分位数水平。

1.3 预后评价 受试者纳入SOS-Stroke研究12个月，由经过统一培训的医生采用标准化随访表，与患者进行面对面访问或电话随访。用改良Rankin量表对预后进行评价，改良Rankin量表评分3～6分为预后不良。

2 结果

2.1 ox-LDL水平与预后不良关系的多因素分析 2 188例患者的血浆ox-LDL水平为(566.1±206.9)μg/L。血浆ox-LDL水平四分位数1(Q1)<475.8 μg/L，四分位数2(Q2)476.4～624.2 μg/L，四分位数3(Q3)625.0～697.1 μg/L，四分位数4(Q4)≥698.1 μg/L。具有高ox-LDL水平(Q4)患者脑卒中后的不良结局较低四分位数风险高。调整潜在的混杂因素(年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史、收缩压、舒张压和降脂药物)，Q2、Q3和Q4亚组的比值比分别为1.58(95%CI1.14～2.20)、1.58(95%CI1.14～2.19)和1.89(95%CI1.36～2.61)。Ox-LDL水平每升高10个单位，预后不良风险增加15.69%。见表1。

表1 血浆ox-LDL四分位数水平与预后不良关系的多因素分析

注:模型1未经调整;模型2调整年龄和性别;模型3调整年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史、收缩压、舒张压、空腹血糖、糖尿病史、高血压病史、高脂血症史、房颤史、中风史、NIHSS评分;模型4调整模型3中的变量及TC、TG、LDL-C、HDL-C和降脂药物。

2.2 血浆ox-LDL四分位数水平对不同类型脑卒中预后的影响 血浆ox-LDL水平对LAA型、SAO型脑卒中不良结局有影响(P均<0.05)，对其他类型脑卒中无明显影响(P均>0.05)。见表2。

表2 血浆ox-LDL四分位数水平对不同类型脑卒中预后的影响

3 讨论

Ox-LDL水平与脑卒中预后相关的机制尚不清楚。Ox-LDL是动脉粥样硬化斑块中特有的成分，脑动脉粥样硬化及血栓形成是缺血性脑卒中的主要发生机制。脑缺血早期由于脑组织缺血缺氧，免疫系统产生大量抗原，炎性细胞浸润，大量氧自由基氧化修饰LDL-C成为ox-LDL。Guldiken等[8]发现，急性缺血性脑卒中患者血浆ox-LDL水平升高。Tsai等[9]证实，缺血性脑卒中发生后氧化应激反应进行性加重，并进一步导致神经损伤。ox-LDL是急性缺血性脑卒中后3个月预后不良的预测指标[10]。大量的ox-LDL对动脉壁的内皮细胞、平滑肌细胞具有高度细胞毒作用，能够破坏血管内皮细胞，同时促进血小板聚集及增加单核细胞与血管内皮细胞的黏附，进一步加重血管壁的损伤，参与脑卒中的发病并影响预后[11]。以上研究均证实ox-LDL是急性缺血性脑卒中患者预后不良的影响因素。

本研究用SOS-Stroke中的数据，分析合并颈动脉斑块的急性缺血性脑卒中患者入院时血浆ox-LDL水平与1年后患者预后不良的关系。结果显示，具有高ox-LDL水平患者脑卒中后的不良结局较低四分位数风险高，Ox-LDL水平每升高10个单位，预后不良风险增加15.69%。进一步分析发现，ox-LDL水平对LAA型、SAO型脑卒中不良结局有影响，对其他类型脑卒中无明显影响。这可能与不同亚型脑卒中的发病机制不同有关。LAA型脑卒中的主要发病机制为动脉粥样硬化血栓形成。ox-LDL不仅是动脉粥样硬化的标志物，其水平变化还反映了动脉粥样硬化严重程度。SAO型脑卒中的发病机制可能为内皮细胞功能障碍和氧化应激反应促进小动脉脂质透明变性或纤维蛋白样坏死，导致颅内远端分支血管的动脉粥样硬化。

综上所述，血浆ox-LDL是合并颈动脉斑块的急性缺血性脑卒中患者1年预后不良的影响因素，尤其对LAA型、SAO型脑卒中不良结局有影响。本研究也存在不足，仅记录患者入院时血浆ox-LDL水平，缺少随访期间对血浆ox-LDL水平的记录，无法评估血浆ox-LDL水平变化对脑卒中预后的影响。

参考文献：

[1] Yoshida H, Kisugi R. Mechanisms of LDL oxidation[J]. Clin Chim Acta, 2010,411(23):1875-1882.

[2] Moon GJ, Kim SJ, Cho YH, et al. Antioxidant effects of statins in patients with atherosclerotic cerebrovascular disease[J]. J Clin Neurol, 2014,10(2):140-147.

[3] Trpkovic A, Resanovic I, Stanimirovic J, et al. Oxidized low-density lipoprotein as a biomarker of cardiovascular diseases[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2014,52(2):1-16.

[4] Shaw P X. Oxidized Phospholipids, Lp(a) Lipoprotein, and Coronary Artery Disease - NEJM[J]. N Engl J Med, 2005,353(1):46-57.

[5] Huang H, Ma R, Liu D, et al. Oxidized low-density lipoprotein cholesterol and the ratio in the diagnosis and evaluation of therapeutic effect in patients with coronary artery disease[J]. Dis Markers, 2012,33(6):295-302.

[6] Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J]. Stroke, 1993,24(1):35-41.

[7] Harmon ME, Campen MJ, Miller C, et al. Associations of circulating oxidized LDL and conventional biomarkers of cardiovascular disease in a cross-sectional study of the Navajo population[J]. PLoS One, 2016,11(3):e0143102.

[8] Guldiken B, Guldiken S, Turgut B, et al. The roles of oxidized low-density lipoprotein and interleukin-6 levels in acute atherothrombotic and lacunar ischemic stroke[J]. Angiology, 2008,59(2):224-229.

[9] Tsai NW, Chang YT, Huang CR,et al. Association between oxidative stress and outcome in different subtypes of acute ischemic stroke[J]. Biomed Research Int, 2014,2014:1-7.

[10] Tsai NW, Lee LH, Huang CR, et al. Statin therapy reduces oxidized low density lipoprotein level, a risk factor for stroke outcome[J]. Crit Care, 2014,18(1):R16.

[11] Daub K, Seizer P, Stellos K, et al. Oxidized LDL-activated platelets induce vascular inflammation.[J]. Semin Thromb Hemost, 2010, 36(2):146-156.