不同剂量左旋甲状腺素治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并低T3综合征的疗效观察

王中伟

(湖北省荣军医院内二科，湖北 武汉 430079)

在严重疾病状态下，血清中甲状腺激素水平发生变化，易出现低T3综合征又称正常甲状腺病态综合征(Euthyroid sick syndrome,ESS)，主要表现为游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平降低，游离甲状腺素(FT4)和促状腺激素(TSH)正常或降低[1]。越来越多的研究发现，低 T3综合征在慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)组中发病率并不低，同时低 T3综合征的发生与疾病的严重程度有关，T3下降越明显者预后越差[2-4]。对重症患者出现的低T3综合征是否需甲状腺激素治疗目前意见不一[5]。本研究旨在探讨左旋甲状腺素应用于AECOPD 伴低T3综合征的有效性及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2014年1月～2017年2月在我院确诊并住院的AECOPD伴低T3综合征患者122例为研究对象，随机分为对照组40例、治疗Ⅰ组42例和治疗Ⅱ组40例。三组患者年龄、性别、病程等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准及排除标准：①纳入标准:a.入院时出现总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)偏低，总甲状腺素(TT4)、游离甲状腺素(FT4)正常/偏低，促甲状腺激素(TSH)正常或降低等低T3综合征的表现;b.所有患者符合我国2007年中华医学会呼吸病分会制定的COPD诊治指南和判断急性发作期诊断标准。②排除标准：a.存在原发甲状腺疾病AECOPD患者；b.其他继发性甲状腺功能异常的疾病(如存在下丘脑、垂体疾患等)；c.糖尿病、肾脏病、冠心病、肿瘤性及传染性疾病等严重躯体疾病。

1.3甲状腺功能测定：按要求分别于入院后第1天、第15天抽取静脉血送实验室进行甲状腺功能测定。检测仪器为ADVIA Centaur CP全自动化学发光免疫分析仪。测定项目包括三碘甲状腺原氨酸( TT3) 、甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)。本实验室检查正常参考值为:TT3(0.92 ～2.79 nmol/L)、TT4(58.1～140.6 nmol/L)、FT3(3.6～6.5 pmol/L)、FT4(11.5～22.7 pmol/L)、TSH(0.55～4.78 μU/L)。

1.4治疗方法：两组患者常规均予抗感染、解痉、平喘、化痰、强心利尿、常规持续低流量吸氧及营养支持等综合治疗。治疗Ⅰ组在常规基础上加用左甲状腺素钠片(德国默克-里昂制药集团优甲乐)12.5 μg/d，每天晨服；治疗Ⅱ组在常规基础上加用左甲状腺素钠片(德国默克-里昂制药集团优甲乐)25 μg/d，每天晨服。三组均以 15 d为 1 个疗程。共观察15 d，服药期间每周复查心电图，如心电图提示较服药前有明显心肌缺血改变或有胸闷、心慌、心绞痛发作则停止服用左旋甲状腺素片。

2 结果

2.1三组患者治疗效果比较：三组中各有3例因肺部严重感染并呼吸衰竭经抢救治疗无效死亡，对照组中1例因急性脑梗死死亡，最终进入统计的对照组36例，治疗Ⅰ组39例，治疗Ⅱ组37例 。三组临床疗效比较，两组治疗组与对照组患者显效率及总有效率的差异有统计学意义(P>0.05)。两组治疗组患者显效率及总有效率，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2三组患者治疗前后甲状腺功能指标比较：三组患者治疗前血清T3、T4、FT3、FT4水平及治疗前后血清TSH水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05);治疗组患者治疗后血清TT3、TT4、FT3、FT4水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。且两组治疗组TT3较对照组改善更显著，差异有统计学意义(P<0.05)而三组患者治疗前后TSH差异无统计学意义(均P>0.05)，两组治疗组患者治疗后血清TT3、TT4、FT3、FT4水平差异不显著。见表2。

2.3三组治疗前后血气分析比较：三组患者治疗前后血气分析均有所改善，且治疗组PaO2、PaCO2、SaO2较对照组改善更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。三组比较pH值改变差异无统计学意义(P>0.05)，治疗Ⅰ组与治疗Ⅱ组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1三组患者治疗效果比较[例(%)]

组别例数显效有效无效死亡总有效对照组4010(25.00)23(57.50)3(7.50)4(10.0)33(82.50)治疗Ⅰ组4215(35.71)①22(52.38)1(2.38)3(7.14)38(90.48)①治疗Ⅱ组4015(37.5)①②21(52.5)1(2.5)3(7.5)36(90.00)①②

注:与对照组比较，①P<0.05，；与治疗Ⅰ组比较，②P>0.05

组别例数TT3(nmol/L) 治疗前 治疗后 TT4(nmol/L) 治疗前 治疗后 对照组360.91±0.451.25±0.46①70.35±17.8472.38±24.78治疗Ⅰ组390.83±0.382.24±0.86①②71.92±18.6280.78±25.67①②治疗Ⅱ组370.89±0.522.26±0.97①②③71.88±18.9181.23±26.14②③组别例数FT3(pmol/L) 治疗前 治疗后 FT4(pmol/L) 治疗前 治疗后 TSH(μIU/ml) 治疗前 治疗后 对照组361.9±0.542.38±1.17①12.18±4.2113.19±4.351.97±1.422.08±1.35治疗Ⅰ组391.8±0.464.12±1.29①②11.96±4.3415.57±3.26①②1.96±1.582.16±1.51治疗Ⅱ组371.9±0.494.09±1.30①②③12.16±4.1515.59±3.38①②③1.97±1.512.12±1.57

注:同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05;与治疗Ⅰ组比较，③P>0.05

组别例数pH值 治疗前 治疗后 PaO2(mm Hg) 治疗前 治疗后 PaCO2(mm Hg) 治疗前 治疗后 SaO2(%) 治疗前 治疗后 对照组367.28±0.167.34±0.08①58.2±8.5586.2±6.88①65.4±17.1655.5±6.76①87.8±6.4391.5±4.38①治疗Ⅰ组397.26±0.197.35±0.10①57.9±9.2491.9±8.14①②66.1±16.9748.3±7.17①②86.7±5.2694.4±4.18①②治疗Ⅱ组377.27±0.177.33±0.12①58.1±9.1291.5±8.52①②③69.8±15.8648.0±7.23①②③87.2±6.4894.6±5.62①②③

注：1 mm Hg=0.133 3 kPa；与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05;与治疗Ⅰ组比较，③P>0.05

2.4不良反应：治疗Ⅰ组患者均未发现腹泻、心律不齐、心动过速等药物不良反应,治疗Ⅱ组的患者有1例腹泻、2例心动过速。

3 讨论

COPD是一种以气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，其病程可分为急性加重期与稳定期。COPD患者反复的急性加重，不仅会加速其肺功能的恶化，还严重影响心、脑、肾等功能，合并甲状腺功能低下可进一步加重原发病的进展，降低患者生命质量，甚至导致患者死亡。近年来对COPD与甲状腺素水平的关系进行的研究较多[3-7]，表明甲状腺激素降低程度与疾病严重程度密切相关,提示甲状腺激素水平的变化与COPD预后有关,且AECOPD合并甲状腺功能低下的患者中以T3综合征最常见，T3水平越低病情越严重,预后越差。

目前，一些研究认为，低T3综合征对COPD的影响主要表现为以下几个方面：①由于肾上腺素能受体包括β2-受体可被甲状腺产生的激素非选择性启动，当体内较低水平T3时， β2-受体不能更好被启动，导致COPD患者气道痉挛加重，FEV1降低，通气功能障碍，呼吸衰竭进一步加重[8-10]。②甲状腺激素水平减低可导致营养代谢障碍，蛋白合成水平下降，呼气肌力下降，肺功能减退，肺通气量减少而导致低氧和高碳酸血症[10-11]，缺氧和CO2潴留时间过长，则进一步损害脑干呼吸中枢，缺氧又加重了甲状腺功能的减退，以至于形成恶性循环。③COPD患者由于慢性缺氧，呼吸肌工作较多，能量消耗多，存在着不同程度的慢性营养不良，而甲状腺激素又参与蛋白质生物合成的调节，T3降低时影响机体蛋白质的合成，从而加重了患者的营养不良，使呼吸肌动力进一步下降[12]。

已有越来越多的研究表明小剂量甲状腺素替代疗法在伴低 T3综合征的危重症中获益[13-15]。笔者的研究结果表明，对 AECOPD 合并低T3综合征的患者予以补充不同剂量甲状腺激素，均能改变患者的预后。两组治疗组甲状腺素用量均较小，且两组治疗组治疗后多项指数比较差异无统计学意义(P>0.05)。笔者认为小剂量甲状腺素替代疗法在AECOPD 合并低T3综合征获益的可能原因：①甲状腺激素是人体内重要的全身性激素，对人体的生长、发育和代谢活动等内环境稳定起着重要作用。小剂量甲状腺素补给有助于促进患者的蛋白质合成，促进糖的吸收及外周组织对糖的利用及内环境的改善，从而改善了患者的营养状况，增强了呼吸肌力量，促进了患者的康复[15-16]。②服用甲状腺激素后患者细胞核 T3受体数目会明显增加，积聚更多的T3后维持组织细胞的正常代谢功能，心肌酶活性受到增强，心肌内儿茶酚胺敏感性提高，可显著提高肺顺应性，增加心搏出量，改善心功能[12，17-18]。③小剂量甲状腺素补给以利于激活β2-受体，缓解气道痉挛，可以提高FEV1和改善心肺功能，从而提高了患者的生命质量[19]。在用药的安全性方面，尽管两治疗组均无明显不良反应,但还是推荐以更小剂量甲状腺素(25 μg/d )为宜。

总之，尽管越来越多的研究显示，甲状腺素替代疗法在多种危重患者合并低T3综合征的应用中获益，但对AECOPD患者是否给予甲状腺激素替代治疗的研究仍较少。笔者的研究表明小剂量左甲状腺素的替代治疗能有效改善AECOPD伴低T3综合征患者甲状腺功能及患者的预后，并且较小剂量左旋甲状腺素且无明显不良反应，安全、有效，值得临床推广。

由于标本量较少，关于甲状腺素治疗后对此类患者死亡率的影响情况难于得出结论，尚需进一步研究；笔者使用的甲状腺素剂量小，且观察时段短，对于COPD合并低T3综合征的患者在更长时段上补给适量甲状腺素，对其心肺功能、营养状况、生活质量等的改善及AECOPD发作频次的影响情况，均需进一步深入研究。

4 参考文献

[1] Bello G,Ceaichisciuc I,Silva S,et al.The role of thyroid dysfunctimi in the criticallyill:A review of the literature[J]. Minerva Anestesiol,2010,76(11)：919.

[2] Karadag F，Ozcan H，Karul AB，et al.Correlates of non-thyroidal illness syndrome in chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Med，2007，101(7)：1439.

[3] 张雪冬，刘海波，刘 双.慢性阻塞性肺疾病急性发作期甲状腺激素水平的研究[J].心肺血管病杂志，2011,30(2):133.

[4] 俞春娟 ，和明丽,王俊军，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期低T3综合征及其临床意义[J].上海医药，2014，35(17)：34.

[5] 李 华，韩艳秋.低 T3综合征对重症疾病及其预后影响的研究进展[J].医学综述，2015，21 (4 )：610.

[6] 张雪冬，刘海波，刘 双.慢性阻塞性肺疾病急性发作期甲状腺激素水平的研究[J].心肺血管病杂志，2011，30(2)：133.

[7] 肖敏烨，尘 坚，丁 雯，等.老年肺部感染与低T3综合征的相关性[J].中国老年学杂志，2013，11(33)：5512.

[8] Ansarin K，Niroomand B，Najafipour F，et al. End-tidal CO2 levels lower in subclinical and overt hypothyroidism than healthycontrols；no relationship to thyroid function tests[J]. Int J GenMed，2011，4:29.

[9] 吴济荫，杨 琳，王 琳，等. 老年慢性心力衰竭并亚临床甲减应用小剂量左旋甲状腺素替代治疗的临床观察[J]. 兰州大学学报：医学版，2011，37(2):51.

[10] 何海云，董晓辉，华 锋.正常甲状腺病态综合征对慢性阻塞性肺疾病急性加重伴n型呼吸衰竭患者机械通气的影响[J].中国现代医生，2015,53(30):15.

[11] Laghi F，Adiguzel N，Tobin MJ. Endocrinological derangements in COPD[J]. Eur RespirJ，2009，34(4):975.

[12] 徐家琴，康冬梅，胡世莲.老年亚临床甲状腺功能减退症临床研究进展[J].国际老年医学杂志，2010，31(1):29.

[13] 高 波，赵 琨.小剂量甲状腺素片在危重患者合并低T3综合征中的应用疗效观察[J].吉林医学,2013,34(35)：7383.

[14] 聂景蓉,高清源,成小苗.肾病综合征患者甲状腺激素水平及小剂量甲状腺素治疗临床观察[J].中国临床保健杂志，2008,11(1)：33.

[15] 冯燕玲,黄冰生,李劲草，等.小剂量左旋甲状腺素对伴低T3综合征的慢性充血性心力衰竭患者心功能的影响 [J].国际心血管病杂志，2014，41(2):127.

[16] 沈宏韬，顾雪峰.慢性阻塞性肺疾病营养状况与甲状腺激素水平的关系[J].蚌埠医学院学报，2011，36(10)：1081.

[17] Bartalena L. The dilemma of nonthyroidal illness syndrome：to treat or not to treat [J]. J Endocrinol Invest，2003，26(12):1162.

[18] 赵 红，张 华，胡爱民.左旋甲状腺素治疗老年COPD合并甲状腺激素水平低下76例疗效分析[J].临床军医杂志，2012，40(5)：1120.

[19] 顾 芹，陈 芳，蒋翠萍，等. 老年亚临床甲状腺功能减退症的诊治分析[J]. 老年医学与保健，2010，16(1):23.