IL—1、IL—6、IL—8、IL—17与慢性阻塞性肺病相关性研究新进展

周海　郏琴

[摘要] 慢性阻塞性肺病（COPD）在全球是一种高发病率疾病和人群主要死因之一。慢性阻塞性肺病的基础是不断进展的气道炎症，从而导致气道阻塞或者气流受限。许多炎症因子参与了慢性阻塞性肺病的病理生理过程，但它们并不是特异性的生物标记物。近期的许多研究发现COPD与许多炎症因子有关，其中关系最为密切的为IL-1、IL-6、IL-8、IL-17。因此该文对这些炎症因子与COPD的关系做一综述。

[关键词] 慢性阻塞性肺病；炎症因子；IL-1、IL-6、IL-8、IL-17

[中图分类号] R563 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2018）02（c）-0193-03

IL-1， IL-6， IL-8， IL-17 Correlation between Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Research Progress

ZHOU Hai， QIN Jia

Department of Respiratory Disease， Yangpu District Shidong Hospital， Shanghai， 200090 China

[Abstract] This paper tries to chronic obstructive pulmonary disease（COPD） is a major cause of morbidity and mortality worldwide. It is an ongoing inflammatory process of the airways that leads to obstruction or limitation of airflow. Many cytokines participate in the pathophysiology of COPD， but they are notdisease-specific biomarkers. Some recently studies have investigated a broad range ofsystemic cytokines in COPD. It is found that some cytokines are closely related to COPD， such as IL-1，IL-6，IL-8，IL-17. So this article tries to expound the relationship between COPD and these cytokines.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Cytokine； IL-1，IL-6，IL-8，IL-17

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种可以预防和可以治疗的常见疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害气体和颗粒所致慢性炎症反应的增加。慢性阻塞性肺病的发病率逐年增高，预计到2020年，在诸多死因中，COPD将占到第3位[1]。近年来，在许多研究亦证实患者血清或痰液炎症因子水平与慢性阻塞性肺病进展及急性加重有相关性，但诸多细胞因子缺乏特异性，该文就近年来与慢性阻塞性肺病相关的炎症因子的研究做一综述。

炎症因子是由免疫细胞（如T细胞、B细胞、单核巨噬细胞）和某些非免疫细胞（上皮细胞、血管内皮细胞）经刺激后合成、分泌的一类具有生物活性的小分子蛋白或多肽的总称，主要包括白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、趋化因子等。与慢性阻塞性肺病相关性较大的主要是部分白介素，包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-17。

1 白介素1

IL-1是一种多肽，分子质量为17 kDa，有 IL-1α及 IL-1β 两种亚型。IL-1α由159个氨基酸组成；IL-1β含153个氨基酸；两者由不同的基因分别编码。IL-1可由多种细胞分泌，IL-1β是IL-1的主要分泌形式，小胶质细胞和巨噬细胞被认为是IL-1β的主要来源，生理条件下其含量极低，但在COPD患者中，水平会增高[2]。钱文君等[3]的研究表明COPD患者的血清IL-1β水平明显高于对照组，其中急性发作期患者的血清浓度增高比稳定期患者更为明显，提示IL-1β参与了COPD的发生和发展过程，并对急性加重有提示意义。Fu J-J等[4]进一步证实了该观点，该研究中，COPD频繁急性加重者痰液IL-1β基因表达明显上调，并与加重次数相关。这有可能是因为气道IL-1β显著预测了COPD患者的系统炎症水平，从而与后续的频发急性加重相关联。Selvarajah等[5]的研究也表明COPD患者诸多血清细胞因子中，IL-1β与TNFα水平与对照组之间相比，是上升最为明显的指标，IL-1β的浓度与COPD的分级（GOLD分级1～3级）呈递增关系。余伟鹏[6]的研究也证实了这一观点，血清中IL-1β的浓度随着肺功能的递增而逐级升高。除此之外，Katherine J Baines等[7]的研究提示慢性阻塞性肺病患者的呼吸道上皮细胞中，IL-1受体的表达明显增高，并与急性发作有相关性。綜上，IL-1β在COPD患者中会明显增高，与炎症水平正相关，并与急性加重有相关性。

2 白介素6

IL-6也是一种多肽。由2条糖蛋白链组成；1条为α链，分子量80 kDa；另1条为β链，分子量130 kDa。由单核巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞等多种细胞产生的细胞因子，IL-1、TNFα、病毒感染等都可以诱导细胞产生IL-6。它具有多种生物学活性，如介导炎症反应，促进T细胞和B细胞的增生和分化，参与免疫调节，影响代谢，同时具有刺激造血细胞及引起发热的作用。正常情况下调节免疫应答，但在病理状态下可引起免疫性病理损伤。有研究[8]认为，血清IL-6是反应COPD气流阻塞、严重程度及死亡率的最好的生物标记物。Ghobadi H[9]的研究提示血清IL-6的水平与COPD患者的CAT评分高低有相关性。但亦有研究[10]认为血清IL-6与COPD的严重程度没有明显相关性。空气污染，尤其是其中的NO2暴露被认为是引起COPD的原因之一，但Jennifer L. Perret等[11]的研究结论却提示该类患者血清IL-6浓度升高更多的是与心血管疾病相关，而非气流阻塞所致。大部分COPD患者的急性加重与感染有关，JingtongZheng等[12]的研究表明，在病毒感染或混合感染所致的急性加重患者中，血清IL-6的水平均明显增高，这与巨噬细胞的活化相关，因此IL-6水平对COPD急性加重有提示意义。同时，有研究[5]也表明血清IL-6水平在COPD急性加重期与稳定期之间有差异，但在稳定期与健康对照组中的差异无统计学意义。此外，血清IL-6水平也与部分COPD合并症的程度相关。Shehab M等[13]在用运动疗法治疗COPD合并抑郁症的患者中，发现随着贝克抑郁量表分值的下降，IL-6的水平也在同时下降。

3 白介素8

IL-8分子量约8kDa，主要活性形式为72个氨基酸。可以分成α和β亚群，α亚群的基因位于第4号染色体上，β亚群的基因位于第17号染色体上。IL-8是重要的炎症调节因子，主要生物学活性是吸引和激活中性粒细胞，曾被命名为中性粒细胞激活肽（NAF）、粒细胞趋化肽（GCP）、中性粒细胞激活因子（NAF）等。它主要由单核巨噬细胞、上皮细胞、平滑肌细胞及内皮细胞产生。此外，IL-8有促血管生成作用，在非小细胞肺癌的进展和转移中起到一定作用。Ai-Xia Huang等[14]的研究表明，血清IL-8水平在吸煙者和COPD患者中显著增高，其中COPD患者的血清浓度要高于吸烟但无气流阻塞者，并且IL-8的水平与肺功能中FEV1、FEV1/预计值、FEV1/FVC呈负相关性，提示其水平高低对COPD进展情况也有一定的提示意义。Selvarajah等[5]的研究也表明血清IL-8在吸烟者和COPD患者中有升高，但在COPD患者中更为明显，并且GOLD分级1-3级的患者均升高，因此对早期患者的诊断有一定价值。此外Queiroz等[9]的研究证实，COPD患者痰液中的IL-8水平要高于正常人群，同时该研究还根据COPD患者吸入支气管舒张剂后FEV1的变化将患者进行分组研究，结果表明IL-8与气道阻塞的可逆性、气道嗜酸性炎症水平、诱导痰中的嗜酸性粒细胞水平均无明显相关性，提示IL-8水平对COPD更具意义，而与哮喘无明显关联性。因此，痰液或血清中的IL-8水平对COPD患者的诊断及病情程度均有意义。

4 白介素17

IL-17由Th17分泌，是诸多炎症因子的起始因子，可诱导机体组织损伤及引起炎症反应。研究发现IL-17 是T 细胞来源细胞因子，该家族包括6 个成员的配体（IL-17A～IL-17F）和5个受体（IL-17RA～IL-17RD和SEF）。COPD患者中的IL-17水平高于健康人群[15]，IL-17通过刺激巨噬细胞合成IL-6、TNFα、IL-8、MMP-2等炎症因子[16]，从而造成气道不可逆性损伤，同时诱导气道黏液分泌，促进气道重塑，最终导致靶器官病变。亦有研究[5]表明，虽然IL-17在COPD患者中有增高，但增高幅度较小，在COPD（GOLD3级）的患者中才有明显增高（大于基线平均水平67%）。陈裕民等[17]的研究指出，COPD急性加重患者血清IL-17浓度要高于稳定期患者，同时与FEV1、FEV1/FVC呈负相关。但除外对气道的损伤和破坏，Yanagisawa H等[18]也指出，在COPD患者中，IL-17也有可能起到参与阻止气道纤维化的正面作用。

综上所述，有多种炎症因子与COPD的发生及发展有相关性，它们时常一起增高，但增高的幅度有差异。急性加重期患者的炎症因子水平明显高于稳定期及正常人群，但水平高低与疾病严重程度是否相关仍存在争议，有待进一步的研究明确。众所周知，慢性阻塞性肺病患者的肺功能水平及急性加重次数与病情预后密切相关，改善患者肺功能、减少急性加重次数可明显降低患者死亡风险，减轻症状，从而提高生活质量。因此，监测炎症因子水平，从而预估急性发作风险及疾病进展有重要意义。

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（收稿日期：2017-11-23）