血府逐瘀汤对血瘀体质冠心病合并高脂血症患者血清炎症因子、内皮功能及心血管事件的影响*

刘艳军，李 权，郭晓梅

冠心病是危害人类健康的常见病，常与高脂血症合并发生，两者合并发生时疾病危险程度更大[1]。就冠心病而言冠状动脉病变程度与其中医证型高度相关，研究显示当血瘀证出现时冠脉病变累积血管数较多且冠脉狭窄程度往往较重[2]，需抑制血瘀证的形成、发展。中医认为疾病的发生、发展与体质有密切的关系，血瘀证候的形成与血瘀体质有关[3]，对血瘀体质的有效干预可降低血瘀证发病的几率。本研究观察血府逐瘀汤对血瘀体质冠心病合并高脂血症患者血清炎症因子、内皮功能及心血管事件的影响，可为临床应用提供参考。现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 病例来源于2014年10月—2016年9月秦皇岛市中医医院心血管科收治的冠心病合并高血脂症患者，选择属血瘀体质者纳入研究，共125例。采用随机数字表法将患者随机分为观察组和对照组。观察组64例，其中男37例，女27例；年龄 53～79 岁，平均（63．41±10．27）岁；冠心病病程 2～11 a，平均（5．45±2．42）a；高脂血症病程 2～8 a，平均（4．14±1．37）a；心功能分级（NYHA）：Ⅱ级 21 例，Ⅲ级29 例，Ⅳ级 14 例；血脂水平：总胆固醇（TC）（6．62±0．75）mmol/L、甘油三酯（TG）（2．70±0．52）mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（3．88±0．70）mmol/L及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）（1．02±0．14）mmol/L。对照组61例，其中男23例，女38例；年龄 21～68 岁，平均（42．05±19．53）岁；病程 1～10 a，平均（5．42±3．69） a；高脂血症病程 2～9 a，平均（4．32±1．56）a；心功能分级（NYHA）：Ⅱ级 22 例，Ⅲ级 28 例，Ⅳ级 11 例；血脂水平：TC（6．58±0．85）mmol/L、TG（2．74±0．56）mmol/L、LDL-C（3．92±0．68）mmol/L 及 HDL-C（1．05±0．17）mmol/L。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0．05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合《缺血性心脏病命名及诊断标准》中冠心病的诊断标准[4]；符合《中国成人血脂异常防治指南》中高脂血症的诊断标准[5]。

1.2.2 中医诊断标准 符合王琦体质分型9分法中血瘀体质的判定标准[6]，具体流程为：1）通过《中医体质分类与判定表》采集数据资料。该量表是由60余个问题组成，共9个亚量表，分别为：平和质、血瘀质、阳虚质、阴虚质、气虚质、痰湿质、湿热质、气郁质、特禀质相关量表，每个量表含7～8个问题，每个问题回答：“没有”、“很少”、“有时”、“经常”、“总是”，每个条目分别计“1～5分”。2）计算每个亚量表的原始分和转化分，原始分为每个亚量表中各个条目分值相加的总和，转化分=[（原始分-条目数）/（条目数×4）]×100%。3）判定血瘀体质。血瘀质相关量表转换分≥40分。

1.3 纳入及排除标准：

1.3.1 纳入标准 1）符合冠心病、高脂血症的诊断标准，以及符合血瘀体质的诊断标准。2）有/无心绞痛症状，但心电图检查提示心肌缺血。3）一般状态良好。4）患者知情同意，并签署相关文书。

1.3.2 排除及剔除标准 1）合并严重脑、肝、肺、肾以及内分泌、血液系统严重疾病者，罹患肿瘤者。2）合并急性心肌梗死、心肌炎、Ⅱ度Ⅱ级以上房室传导阻滞、严重心律失常等。3）合并创伤以及明显感染者。4）纳入前1周内服应用活血化瘀中药制剂者。5）满80周岁的高龄老年人。6）妊娠/哺乳期妇女，认知障碍、智力障碍精神病以及过敏体质者。7）临床资料不全，中途退出者。

1.4 治疗方法 纳入病例均给予常规西医治疗。纳入后给予健康教育，嘱低盐、低脂饮食，生活、作息及运动规律等。主要药物及给药方案为：阿司匹林肠溶片（生产商：德国拜耳医药保健有限公司，国药准字：20120213），用法为：每次 100 mg，每日 1 次，口服；美托洛尔，用法为：每次12.5 mg，每日2次，口服；单硝酸异山梨酯缓释片（生产商：山东齐都药业有限公司，国药准字：H19991430），用法为：每次20 mg，每日2次，口服；阿托伐他汀（生产商：辉瑞制药有限公司，国药准字：J20120050），用法为：每次20 mg，每日1次，口服。对照组即按照常规治疗方案治疗。观察组在常规治疗方案的基础上给予血府逐瘀汤，组成为：桃仁12 g，红花9 g，当归9 g，生地9 g，牛膝 9 g，川芎 6 g，桔梗 6 g，赤芍 6 g，枳壳 6 g，甘草6 g，柴胡3 g。气虚者加黄芪30 g，党参12 g；痰湿者加瓜蒌12 g，陈皮9 g。每日1剂，水煎200 mL，分2次服用。

两组均连续治疗6个月，其中观察组血府逐瘀汤给药连续2个月。

1.5 观察指标

1.5.1 血清炎症因子 包括：白介素-1β（IL-1β）、白介素-18（IL-18）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏-C反应蛋白（hs-CRP）。检测采用酶联免疫吸附法，试剂盒均产自上海岚派生物科技有限公司生产。治疗前及治疗2个月、6个月后各检测1次。

1.5.2 血管内皮功能指标 包括：一氧化氮（NO）、内皮素 1（ET-1）、血栓素 B2（TXB2）及 6-酮-前列腺素F-1α（6-Keto-PGF-1α）。采用放射免疫法测定，试剂盒产自武汉博士德生物有限公司。治疗前及治疗2个月、6个月后各检测1次。

1.5.3 心血管事件发生情况 统计6个月内不良心血管事件发生情况，主要包括：心源性死亡、心肌梗死、脑卒中、急性冠脉综合征、心力衰竭。

1.6 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间均数比较采用两独立样本t检验，重复测量资料比较采用重复测量方差分析；计数资料采用构成比及率表达，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清炎症因子水平比较 采用重复测量数据方差进行比较，两组治疗前IL-1β、IL-18、hs-CRP、TNF-α水平比较差异有统计学意义（P<0.05），经过治疗两组 IL-1β、IL-18、hs-CRP、TNF-α 呈逐渐下降的趋势（P<0.05），观察组下降幅度大于对照组（P<0.05）。见表 1。

表1 两组血清炎症因子水平比较（x±s）Tab.1 Comparison of serum inflammatory factors between two groups（x±s）

2.2 两组内皮功能指标水平比较 采用重复测量数据方差进行比较，两组治疗前NO、6-Keto-PGF-1α、ET-1、TAXB2水平比较差异有统计学意义（P<0.05），治疗后两组NO、6-Keto-PGF-1α呈逐渐升高，而ET-1、TAXB2 呈逐渐下降的趋势（P<0.05），观察组变化幅度大于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组内皮功能指标水平比较（x±s）Tab.2 Comparison of endothelial function between two groups（x±s）

2.3 两组心血管事件发生情况比较 观察组总发生率7.81%，对照组总发生率22.95%，两组总发生率比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组心血管事件发生情况比较（x±s）Tab.3 Comparison of cardiovascular events between two groups（x±s） 例（%）

3 讨论

中医体质学说认为体质受先天遗传和后天环境双重影响，但形成之后即有相对较高稳定性，在形态、功能、代谢等方面存在一定的个体特异性[6]。不同体质对不同疾病的易感性存在明显差异，更进一步而言，体质也会影响疾病的证候表现[7]，即体质影响疾病证型。鉴于此，笔者认为应重视对血瘀体质的调理以抑制、延缓血瘀证候的发生、进展，故本研究中不以证型而以中医体质作为纳入标准，后者涵盖了“血瘀证”发生者及其高发风险人群，对这些人群实施干预符合中医“未病先防”、“已病防变”的理念。

冠心病和高脂血症都是临床常见病，尤其血脂代谢异常也是冠心病发生的主要原因[1]，所以临床上两者合并发病者甚众。冠心病、高脂血症的病理生理特点有：冠状动脉灌注不足、血液黏稠度增加、血流动力异常、微循环障碍等[8]，这些与中医所谓的“血瘀”有密切的关系，血瘀即血液运行不畅，现代中医除保留自身特色外也将这些指标引入血瘀体质、血瘀证的评价体系中[9]。冠心病发病以及血脂异常影响其发病的机制十分复杂，但炎症反应、内皮功能障碍是主要环节已获业内公认[10]，现认为：冠状动脉粥样硬化即血管壁的慢性炎症反应疾病，在多种危险因素作用下触发机体炎症反应过程，引起单核细胞浸润引起血管内皮损伤和功能障碍、泡沫细胞形成等最终形成动脉硬化斑块，在此过程中炎症因子进一步影响免疫分子吸附、平滑肌细胞激活等导致细胞外脂质、纤维素等物质及坏死物质沉积而加速硬化斑块的进展[11]，甚至导致斑块破裂、脱落而引发急性心血管事件。本研究中观察的炎症因子IL-1β、IL-18、hs-CRP、TNF-α 均参与了冠状动脉粥样硬化的发生、发展，尤其是后两者更为密切，它们的表达水平与冠状动脉病变程度呈正相关，被认为是评估心血管疾病预后的可靠指标[12]；内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生的始发事件[13]，多种危险因素引起血管内皮损伤及功能障碍使其生理功能削弱，导致脂质浸润、沉积以及平滑细胞迁移等引发动脉硬化斑块形成。本研究观察的NO属于血管内皮依赖性舒张因子；ET-1是引起血管收缩的因子；6-Keto-PGF-1α是扩张血管物前列环素的代谢产物[14]；TAXB2有收缩血管的作用，他们均参与调节内皮功能。抑制炎症反应和改善内皮功能有效抑制疾病的进展[15]，而这些指标客观上也能用于评价治疗效果。

血府逐瘀汤是治疗冠心病的常用方剂，临床主要在辨证属血瘀证时应用，本研究将其扩大至血瘀体质冠心病的调理中，以图通过改善患者体质而达到延缓疾病进展的目的，具有一定的创新性。方中：桃仁、红花、川芎、赤芍活血化瘀以除血瘀，当归、生地养血和血使活血不伤血，牛膝、桔梗、枳壳、柴胡理气、通络以利血液运行，甘草调和诸药。全方共用从活血、化瘀、行气入手改善血瘀体质。现代药理学研究[16-17]显示，该方具有抗炎、抗氧化以及改善微循环、增加冠状动脉灌注、促进侧枝循环建立、改善血流变等方面的作用。本研究重点观察其对血清炎症因子和内皮功能的影响，结果显示：观察组血清炎症指标 IL-1β、IL-18、hs-CRP、TNF-α 下降幅度大于对照组，提示观察组抑制血清炎症明显优于对照组；观察组内皮功能指标NO、6-Keto-PGF-1α上升幅度大于对照组，而ET-1、TAXB2下降幅度大于对照组，提示观察组改善血管内皮功能障碍明显优于对照组，试验表明血府逐瘀汤有明显的抑制炎症反应、保护内皮功能的作用，且具有可持续性。

鉴于体质状态较为稳定的特殊性，本研究中尝试应用血府逐瘀汤的疗程为2个月，结果显示临床效果显著，但是否是最佳应用疗程还需继续研究。

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