补阳还五汤胶囊制剂对症状性颅内大动脉狭窄患者脑血流储备的影响

秦劭晨，王爱梅*，马阮昕，夏 天，郑秀利

（1.山西中医学院附属医院，太原 030024；2. 中山大学附属第六医院药学 部，广州 510655）

症状性颅内大动脉狭窄（sICAS）是指在各种内外因素的影响下造成颅内动脉内产生粥样斑块，易引起相应血管狭窄，导致其供血范围内脑组织由于缺血缺氧而出现短暂性脑缺血发作或缺血性脑卒中[1]。本病中老年人多见，常伴有高血压病、脑动脉粥样硬化、糖尿病和高脂血症，预后差。目前，世界各地的循证医学数据都有文献证明，sICAS已经成为脑卒中发病的最主要因素[2-3]，在亚洲人群中这种表现更为突出[4]。调查[5-6]显示，部分脑卒中和短暂性脑缺血发作的患者发病均与颅内大动脉狭窄密切相关。本病属中医“中风病”范畴，病机为脉管狭窄，气血不足。本研究拟观察补阳还五汤胶囊制剂（消栓肠溶胶囊）对sICAS患者脑血流储备的改善情况及对临床症状的治疗作用。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年9月－2017年3月山西中医学院附属医院神经内科门诊及住院部患者60例，随机分为观察组和对照组，各30例。观察组，男20例，女10例；平均年龄（62.63±4.46）岁；狭窄血管：MCA 16例，ACA 6例，PCA 1例，ICA 6例，BA 1例；病史：脑梗死11例，高血压22例，糖尿病 13例； 血 压（128.30±10.48/75.3±7.16）mmHg；NIHSS评分（4.80±1.01）分。对照组，男17例，女13例；平均年龄（64.57±5.17）岁；狭窄血管：MCA 18例，ACA 4例，ICA 4例，BA 2例，VA 2例； 病史：脑梗死9例，高血压21例，糖尿病11例；血压（125.73±10.77/73.07±5.66）mmHg；NIHSS评 分（5.40±1.04）分。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 1）西医诊断标准：符合1996年全国脑血管病学术会议制定的症状性动脉粥样硬化性血栓性脑梗死相关诊断标准[7]。2）中医诊断标准：采用1996年国家中医药管理局脑病急症科研协作组起草制定的《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》[8]。辨证属气虚血瘀证。

1.3 纳入标准 符合西医诊断标准并满足《2014症状性动脉粥样硬化性颅内大动脉狭窄患者中国专家共识》中的评测指标；经CTA或MRA或DSA等临床检验确诊血管狭窄率在50%～99%之间，且为责任血管；年龄≥18或＜80岁；症状性颅内大动脉狭窄患者，发病时间≥15 d；血压≤180/100 mmHg；神经功能缺损评分（NIHSS）4～25分；自愿签署知情同意书。

1.4 治疗方法 2组均口服阿司匹林肠溶片0.1 g/次，1次/d，辛伐他汀片20 mg/次，每晚1次；观察组在常规治疗的基础上加用补阳还五汤胶囊制剂（消栓肠溶胶囊）（国药准字Z20000025，三门峡赛诺维制药有限公司）口服，2粒/次，3次/d。2组疗程均为3个月，后随访2周观察复发率及疗效。

1.5 观察指标 1） 安全性评价：记录2组治疗前后心电图、血常规、肝肾功能指标，评估心脏功能及生化指标是否存在异常改变，记录不良事件的发生及脱失情况。2）经颅多普勒的平均血流速度。3）采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行评分。4）分别于治疗前及治疗3个月后进行血浆炎症因子hs-CRP和MMP-9的检测。5）分别于治疗前及治疗3个月后进行SOD与MAD的检测。

1.6 疗效评定 基本恢复：疗效指标≥81%；显著进步：疗效指标≥56%；进步：疗效指标≥36%；稍进步：疗效指标＜36%；无变化：疗效指标＜11%；恶化（包括死亡）：疗效指标为负值。疗效指标=（治疗前评分—治疗后评分）/治疗前评分×100%。

1.7 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，采用双人双输入方法输入数据并进行校对。检验水准α为0.05，参数的可信区间估计采用95 %可信区间。计量资料用t检验或t'检验（方差不齐时）；计数资料用χ2检验；等级资料用Wilcoxon两样本秩和检验。

2 结果

2.1 2组临床疗效结果比较 见表1。

2.2 2组治疗前后脑血流速度比较 见表2。

2.3 2组治疗前后hs-CRP和MMP-9比较 见表3。

表1 2组临床疗效结果比较（n = 30）

表2 2组治疗前后脑血流速度比较（ ，n = 30）

表2 2组治疗前后脑血流速度比较（ ，n = 30）

注：与治疗前比较，# P＜0.05

治疗后Vm1 Vm2 Vm1 Vm2观察组 108.19±16.65 124.34±17.64 97.64±19.65# 127.36±14.76对照组 109.24±18.92 120.78±16.25 101.09±17.65 121.69±11.61组 别 治疗前

表3 2组治疗前后hs-CRP和MMP-9比较（ ，n = 30）

表3 2组治疗前后hs-CRP和MMP-9比较（ ，n = 30）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组 别 hs-CRP/（mg/L） MMP-9/（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 11.09±1.25 3.65±1.01△# 362.29±59.62 109.31±8.24△#对照组 18.01±1.59 11.95±1.59# 411.60±68.33 392.25±12.25

2.4 2组治疗前后脑血流储备比较 见表4。

表4 2组 治疗前后脑血流储备比较（ ，n = 30）

表4 2组 治疗前后脑血流储备比较（ ，n = 30）

注：与对照组比较，# P＜0.05

组 别 治疗前 治疗后观察组 患侧 0.42±0.31 1.13±0.77#健侧 1.22±0.12 1.23±0.14对照组 患侧 0.32±0.28 0.76±0.58健侧 1.15±0.13 1.22±0.15

2.5 2组NIHSS评分比较 见表5。

表5 2组治疗前后NIHSS评分比较（ ，n = 30）分

表5 2组治疗前后NIHSS评分比较（ ，n = 30）分

注 ：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组 别 治疗前 治疗后观察组 4.80±1.01 1.90±0.49#△对照组 5.40±1.04 3.08±0.59#

2.6 2组治疗前后SOD和MDA比较 见表6。

表6 2组治疗前后SOD和MDA比较（ ，n = 30）ng/mL

表6 2组治疗前后SOD和MDA比较（ ，n = 30）ng/mL

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

组 别 SOD MDA治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组96.56±8.83122.86±9.52#△ 22.59±7.5212.56±2.59#△对照组95.48±8.95 98.77±7.58 25.54±8.6723.21±5.28

3 讨论

补阳还五汤为中医治疗中风“气虚血瘀证”的经典处方，为益气活血化瘀的代表方剂。补阳还五汤胶囊制剂（消栓肠溶胶囊）是将补阳还五汤采用现代制剂工艺加工而成，具有简单、方便、依从性好等特点。方中黄芪，性味甘温，最善补气，为君药。此方重用黄芪，峻补元气，以达气行则血行之功。当归尾，辛、甘、温，入肝、脾、肺经，活血通络而不伤血，为臣药。桃仁、川芎、赤芍、红花，四味活血化瘀药，共助君、臣药发挥益气活血化瘀之功，为佐药。地龙，咸寒，入肝、脾、肺经，其性善走，用于此方，引诸药穿行经络、发挥通经透络之功效，为使药。诸药合用，共同发挥益气活血、化瘀通络之功。本研究发现，消栓肠溶胶囊补充治疗sICAS，可增加sICAS后的血流储备，缓解sICAS进程，减少NIHSS评分，减少sICAS的神经损伤。

基质金属蛋白酶家族中MMP-9与缺血性脑卒中的发病机制有关[9]。Romanic等[10]发现大鼠大脑中动脉闭塞12 h后MMP-9活性显著增高，在24 h达到高峰并持续5 d左右。张彤等[11]研究发现急性缺血性脑卒中超早期MMP-9表达水平有助于判断患者的临床预后。此外，研究发现hs-CRP含量升高是急性缺血性脑卒中的一项独立危险因子[12-13]。李轶等[14]对68例急性缺血性卒中患者进行检测，发现hs-CRP与脑梗死的发生有密切关系。本研究发现，消栓肠溶胶囊的补充治疗sICAS，可使sICAS后的MMP-9和hs-CRP都明显减少，这说明补阳还五汤制剂的作用靶点可能与MMP-9和hs-CRP的关系密切。

研究[15-16]发现，氧自由基损伤是脑缺血再灌注损伤的最重要且肯定的原因之一。脑缺血时脂质过氧化活跃，MDA生成增多，SOD则因消耗而减少，因SOD活性可间接反映机体清除氧自由基的能力。因此，MDA和SOD活性的高低是脑组织缺血损伤及药物疗效的重要指标，可以间接了解到机体脑细胞被破坏的程度[17]。本研究发现，消栓肠溶胶囊补充治疗sICAS，可使sICAS后的SOD含量增加和MDA含量减少，说明补阳还五汤制剂可以减少脑组织的损伤，这可能是其提供疗效的原因之一。

综上所述，补阳还五汤胶囊制剂（消栓肠溶胶囊）对sICAS具有一定的治疗作用，可能是通过减少MMP-9和hs-CRP的表达，明显改善脑血管环境，减少MDA的含量或增加SOD的含量，明显减少脑细胞的损伤，进而缓解sICAS的病程发展。

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