补肾益髓方联合重组人血小板生成素预防肺癌化疗所致血小板减少症疗效及对血清MMP-9、Hcy水平的影响

刘 智

(湖北省黄石市第四医院,湖北 黄石 435006)

目前肺癌已成为临床最为常见恶性肿瘤之一，其发病率及病死率均高居第一位[1]。流行病学研究表明，我国每年新发肺癌患者约50万例，且发病率呈逐年升高趋势，严重威胁患者生命安全[2]。化疗作为肺癌常用干预措施已广泛应用于临床，虽可取得一定疗效，但其引起的血小板减少、过敏等不良反应不可忽视。针对化疗所致血小板减少症，西医主要采取重组人血小板生成素、重组人白细胞介素-11等细胞因子及单采血小板治疗，虽在一定程度上可升高血小板及改善症状，但仍有部分患者疗效欠佳。中医治疗血小板减少症已积累丰富经验，根据其出血、头晕、乏力等主要症状将其归属于“血证”“虚劳”范畴，多数医家认为，肺癌患者化疗所致血小板减少症病机主要为药物之毒损伤脏腑，且以脾脏、肾脏损伤尤甚，而脾脏为机体气血生化之源，肾脏则藏精、生髓，脾肾虚劳，可引起营气、精髓及津液缺乏，导致血液生化无源，故临床治疗化疗所致血小板减少症治疗以补肾填髓益血为主[3-4]。补肾益髓方以紫河车、阿胶为君，加补骨脂、杜仲等药，可发挥补气养血填精等功效。基于此，本研究观察了补肾益髓方联合重组人血小板生成素预防肺癌化疗所致血小板减少症疗效及对患者血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、同型半胱氨酸(Hcy)水平的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2015年1月—2017年1月本院收治的68例肺癌化疗所致血小板减少症患者，均符合“虚证”中医诊断标准[5]：主见为神疲乏力、纳差食少、少气懒言、面色无华、腰膝腿软、怕冷畏寒、心悸气短、多梦易惊，舌质淡红，脉搏细弱、沉。且均符合西医诊断标准：①外周血血小板数量<100×109L-1；②血小板降低前确定应用可降低血小板减少的化疗药物，停药后计数可恢复正常；③排除再生障碍性贫血、放射病、白血病等可引起血小板减少的疾病；④排除可降低血小板数量的非化疗药物，如磺胺类药物等；⑤患者伴有或不伴有出血倾向，如皮肤上出现红斑或鼻出血，严重者可出现内脏出血；⑥重新应用该化疗药物可再次发生血小板减少症[6]。68例患者均经细胞学或病理学检查符合肺癌诊断，且均为初治，无手术指征，并符合吉西他滨+顺铂化疗方案，化疗治疗前1周血常规及肝脏、肾脏功能均正常，且血小板计数≥100×109L-1，预计生存时间>3个月；均排除早期肺癌可接受手术治疗者，既往接受化疗或其他治疗方案及对对本研究所用药物过敏者及合并精神类疾病者，已获得知情同意及医院伦理委员会批准。将68例随机分为2组：对照组34例，男21例，女13例；年龄52～78(66.3±7.2)岁；体质量指数20.9～25.4(23.2±3.1)kg/m2；腺癌20例，鳞癌14例；临床分期Ⅲ期15例，Ⅳ期19例。观察组34例，男19例，女15例；年龄49～79(68.1±7.9)岁；体质量指数20.1～25.6(23.9±3.2)kg/m2；腺癌18例，鳞癌16例；临床分期Ⅲ期14例，Ⅳ期20例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均给予GP化疗治疗：吉西他滨1.0 g/m2于第1，8天静脉滴注；顺铂25 mg/m2于第1—3天静脉滴注。观察组于化疗开始前3天给予补肾益髓方治疗，基本方组成：紫河车15 g、当归15 g、阿胶 12 g(烊化)、黄精15 g、补骨脂15 g、焦白术10 g、花生衣30 g、生黄芪30 g、党参15 g、女贞子20 g、杜仲15 g、墨旱莲l5 g，1剂/d，至化疗结束。2组均于化疗第7天、化疗结束第3天及第7天行血常规检查，若血小板计数低于50×109L-1则给予重组人血小板生成素皮下注射，15 000 IU/次，1次/d，每天复查血常规至血小板恢复正常后停止治疗。

1.3观察指标 ①中医证候积分：于化疗前、化疗后第7天后根据《中药新药临床研究指导原则》[7]对中医证候神疲乏力、纳差食少、少气懒言、面色无华、腰膝腿软、怕冷畏寒、心悸气短、多梦易惊症状进行评分。②血清MMP-9、Hcy水平：分别于化疗前和化疗后第7天采取酶联免疫吸附法测定血清MMP-9、Hcy水平。③血小板最低值及血小板减少持续时间：统计2组化疗后血小板最低值及血小板计数<50×109L-1持续时间。④KPS评分：2组均于化疗前、化疗后第7天根据KPS评分标准评估健康状况。⑤不良反应：记录2组治疗期间的不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后中医证候积分比较 2组化疗后第7天各项中医证候评分均明显升高(P均<0.05)，但观察组评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医证候积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗前后血清MMP-9、Hcy水平比较 2组化疗后第7天血清MMP-9、Hcy水平均显著低于化疗前(P均<0.05),且观察组显著低于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组血小板最低值及血小板减少持续时间比较 观察组血小板最低值显著高于对照组(P<0.05)，血小板减少持续时间显著短于对照组(P<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后KPS评分比较 观察组化疗后第7天KPS评分显著高于对照组(P<0.05)，但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组化疗后第7天KPS评分显著低于治疗前(P<0.05)。见表4。

表2 2组治疗前后血清MMP-9、Hcy水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组血小板最低值及血小板减少持续时间比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后KPS评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组不良反应发生情况比较 观察组34例中，出现头晕1例，胃肠道反应1例，不良反应发生率为5.9%；对照组34例中，出现头晕1例，胃肠道反应1例，不良反应发生率为5.9%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

化疗作为肺癌等恶性肿瘤主要治疗措施之一，虽可取得一定疗效，但具有骨髓抑制等不良反应。骨髓抑制的发生不仅可延缓化疗进程而降低治疗效果，还会导致严重并发症而危及患者生命安全。研究证实，化疗所致骨髓抑制主要通过药物对干细胞的损伤而引起，可表现为中性粒细胞抑制、血小板减少、红细胞减少甚至全血减少[8]。国外有研究表明，骨髓抑制的发生与化疗药物种类、剂量及患者营养状态、是否骨髓转移、化疗前白细胞数量、肝肾功能状况等均有相关性[9]。血小板减少症为肺癌患者化疗常见骨髓抑制类型之一，若血小板计数低于50×109L-1，则有出血倾向，或可见鼻黏膜出血；若血小板计数低于20×109L-1，则可能出现内脏出血，危及生命安全。此外，血清MMP-9、Hcy均通过复杂机制参与恶性肿瘤浸润、转移，二者水平升高均表明肿瘤侵袭性增加，恶性程度升高[10]。重组人血小板生成素为治疗化疗后血小板减少症常用药物之一，其可通过刺激巨核细胞增殖及分化而达到增加血小板数量目的，已成为治疗血小板减少症理想药物之一[11]。但仍有部分患者疗效欠佳，且偶发肌肉酸痛、发热等不良反应，限制了其应用。

中医治疗血小板减少已有多年历史，多数医家认为，化疗后血小板减少症患者属于“血虚”，其发生与机体体虚、化疗药物损伤及阴阳失调等均具有密切关联，药毒可损害脾脏、肾脏、肺部，但肾损害最为严重；此外，脾脏虚弱，可引起营气、精髓缺乏，进而出现血液生化无源，且脾脏为后天之本，与肾共同为气血生化之源，故临床治疗以补肾益气生血为主[12-13]。补肾益髓方中紫河车具有补气、填精及养血功效；阿胶则可补血止血，并可发挥滋阴润燥作用；黄芪、白术及党参可发挥健脾益气功效，并可鼓舞气血，以助紫河车补益气血；花生衣及当归可补血滋阴；黄精、杜仲可补肾，以使骨髓得旺，有助于机体精血充盈。诸药共用，可发挥填精益髓及增血补气功效。现代药理学研究证实，紫河车含有多种抗体，具有增强机体抵抗力、抗感染作用，有助于改善疲劳症状[14]；黄芪含有有效成分可增强非特异性免疫功能及增加红细胞数量作用，可有效增加血小板数量，并可发挥抗疲劳作用[15]；白术可促进蛋白质合成及促进造血功能[16]。

本研究结果显示，2组化疗后第7天中医证候评分均明显升高，但观察组明显低于对照组；2组化疗后第7天血清MMP-9、Hcy水平均明显低于化疗前，且观察组低于对照组；观察组血小板最低值明显高于对照组，血小板减少持续时间明显低于对照组；2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示补肾益髓方联合重组人血小板生成素预防肺癌化疗所致血小板减少症效果较佳，且可降低血清MMP-9、Hcy水平，安全性高。

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