抗脑缺血药物研发现状分析与策略研究

杜冠华 张 雯 杜立达 马寅仲 李 莉 王月华

1 北京市“药物靶点研究与新药筛选”重点实验室，中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所，北京，100050，中国

2 香港中文大学医学院，香港，中国

脑缺血是严重危害人类健康的重大疾病，尤其是急性脑缺血引起的卒中，直接威胁着病人的生命。根据中国心血管病2016报告资料，我国脑卒中发病率持续升高，死亡人数逐年增加，2015年卒中人数高达700万；死亡率也高居各类疾病之首，达到153.63/10万（农村）128.23/10万（城市）［1］。急性脑卒中患者，尤其是经过治疗挽救了生命的病人，其后遗症的高发生率，已经严重影响病人生活质量并造成巨大家庭和社会负担［2］。

虽然人们对脑血管疾病的预防给予了足够的重视，并投入大量人力物力进行防控措施的研究，但对其发病率、死亡率和致残率并没有产生明显的影响［3］。这种现实提示，目前采取的预防措施可能并不是最佳的和有效的，或者说是还没有抓住问题的关键，需要冷静的进行深入的思考和研究。特别是在预防药物的研究方面，急性脑缺血导致的卒中发病率和死亡率持续升高，对预防措施和预防药物提出了极大挑战。可以认为，迄今为止，还缺乏有效的预防脑卒中的药物应用于临床。

目前临床治疗脑卒中的用药实际情况更不容乐观，根据国内外急性脑缺血治疗指南中使用的药物分析，可以发现，目前临床应用的治疗药物，除组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogenactivator，tPA）外［4］，几乎所有药物都不是针对脑缺血治疗的药物，这一现象说明目前极其缺乏防治急性脑缺血的药物。

大量研究资料显示，国内外在防治急性脑缺血的药物研发方面已经投入了大量的人力物力，采取了各种措施，进行了长期的探索。但是，目前已经完成的药物开发研究大都以失败而告终。因此，总结抗脑缺血药物研发的历程，重新思考抗脑缺血药物的研发策略，是进行抗脑缺血药物研发的重要措施。

1 临床急需防治急性脑缺血药物

治疗急性缺血性脑卒中是全世界关注的重要医学课题，到目前为止，发达国家都制定了治疗脑卒中的临床治疗指南，希望通过系统的治疗措施，提高治疗效果。

鉴于脑卒中对人类健康的危害，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于1989年制定了第一份针对脑卒中的预防、诊断和治疗建议。1994年，美国心脏病学会颁布了脑血管病治疗指南。2000年，英国颁布了《国家脑血管病治疗指南》，2001年，欧洲也颁布了《欧洲卒中治疗建议》。2004年，日本的《脑卒中治疗指导原则》颁布，成为日本治疗脑卒中的治疗指南［6］。2013年美国心脏病协会/美国卒中协会联合颁布了最新《急性缺血性脑卒中早期治疗指南》，并于2015年进行修订，进一步规范了对脑卒中的治疗措施［5］。我国脑卒中总体形势严峻，病人多，治疗措施也各有不同，为了提高治疗效果，于2014年修订了《中国急性缺血性卒中诊治指南》，根据我国脑卒中的特点和用药特点，制定了适合我国病人的诊治指南［7］。

各国防治急性脑缺血治疗指南使用的药物（Tab.1），以我国的指南用药范围比较广泛，共包括以下三类药物：①改善脑循环药物：溶栓（rt-PA，尿激酶）；抗血小板（阿司匹林，氯吡格雷）；抗凝（普通肝素，低分子肝素，类肝素，口服抗凝剂和凝血酶抑制剂（阿加曲班））；降纤（降纤酶，巴曲酶，安克洛酶，蚓激酶，蕲蛇酶）；其他类（丁基苯酞，人尿激肽原酶）；②神经保护药物：神经保护剂（依达拉奉，胞二磷胆碱，Cerebrolysin，他汀类药物）；③其他：中药。

而国外指南中用药比较单一，仅有改善脑血液循环的药物，主要有：溶栓：rt-PA（美国、英国、欧洲）；抗血小板：阿司匹林（美国、欧洲、英国），氯吡格雷和双嘧达莫缓释剂（英国）；抗凝：华法林（英国）；神经保护剂：他汀类药物（美国、英国）；

根据各国对急性脑缺血的诊治指南，可以看出，临床在治疗过程中多是根据症状和已经认识的机制进行针对性的选择药物进行治疗，在所有的治疗药物中，只有rt-PA是各国诊治指南中公认的针对脑血栓溶解的药物，而其他药物均没有得到各国的公认。比如日本批准上市的依达拉奉（edaravone），我国临床应用的中药以及棓丙酯和丁苯酞等。特别值得重视的是在目前的治疗措施下，脑卒中的病人死亡率和致残率依然呈上升趋势。这说明目前的治疗措施还有极大的提高空间，有效的治疗药物还亟待开发。

Tab. 1 Drugs used in the different national guidelines for the prevention and treatment of acute cerebral ischemia

2 抗脑缺血药物研发进展缓慢

长期以来，围绕脑缺血治疗，无论是脑缺血的基础理论研究或是药物研发，一直受到科学家和企业家的重视，并围绕防治脑血管疾病药物的开发进行了长期探索。到目前为止，已有大批药物进入到临床研究阶段，但多数折戟于临床研究过程中，至今还没有通过Ⅲ期临床研究而成功上市的药物［8］。

在长期的研究过程中，科研人员、临床医生以及企业家等各有关领域的技术人员为开发抗脑缺血药物进行了长期的努力，尤其是在研发策略方面，曾经形成多项共识。早期根据脑缺血的病理特点，提出了血管功能和神经细胞功能两方面保护的方案，并在此基础上，进行了大量神经保护剂的研究［9］。

在神经保护的治疗策略基础上，经过全球医药领域科学家长期努力，开展了多方面的研究，从药物作用靶点，到新化合物的发现，都做了大量工作，发现了大批作用于不同靶点的神经保护剂，并有数以千计的活性化合物进入到临床研究阶段，这些候选药物的作用几乎涵盖了缺血性脑血管疾病导致神经损伤的至今认识到的所有靶点。到目前为止，以Stroke为主要适应症的处于临床研究I期到Ⅲ期的在研药物中，涉及靶点共计230多个（Tab.2）。但是，令人遗憾的是针对各种靶点的药物至今仍没有通过临床实验的检验［11-13］，在临床研究中均没有达到理想的治疗效果［10-11］。

Tab.2 The classification of target points for anti-cerebral apoplexy drugs in global clinical study

从目前在临床研究阶段的药物分析，研究人员仍然遵循着药物-靶点相互作用的理论，研发着新的抗脑缺血的药物，制药企业也对这些药物寄于极大的期望。

3 抗脑缺血药物存在的问题分析

总结几十年来研发抗脑缺血药物的历程，除了作用明确的溶栓药之外，在国外研究的药物尚无一例成功，综合分析，可以得到如下结论：

3.1 缺乏针对脑缺血的预防药物

急性脑缺血的预防是减少疾病危害的重要方向，但目前仍缺乏有效的药物和措施。从目前持续升高的发病率和死亡率分析，目前虽然采取了抗血小板的药物预防血栓形成［14］，采用降血脂的方法改善血液状态［15］，产生的实际效果还是非常有限，甚至连发病率和死亡率上升的趋势都没有能够实现有效控制。这说明，目前的预防药物和措施还没有解决脑缺血的基本问题，简单将预防心肌梗死的有效措施直接应用于脑缺血性疾病的预防可能并不合适，新的预防策略和新的预防药物是目前需要研究的重点任务之一。

3.2 神经保护药物研发定位不准确

神经保护药物的研究是针对防治急性脑缺血导致的后遗症而开发的药物，这是典型的神经损伤的病理变化的结果，研究神经保护药是防治脑缺血后遗症的必然选择。从理论上讲，神经保护剂的开发对于缺血性脑损伤是有意义的，但是，到目前为止，神经保护剂的研发还没有一例成功，其基本的问题是没有达到有效保护和恢复受损神经细胞的功能［11］，其中的原因可能是多样的，而重要的原因是药物的定位与治疗的需求存在明显差异。

3.3 药物靶点的认识和选择有待深入研究

在此之前临床研究失败的药物和目前在研的药物几乎涵盖了所有已经认识的相关靶点，但根据目前研究的效果来看，作用于这些靶点的化合物的成药性仍然有待证实，大量临床研究失败的药物作用靶点，依然有众多的研究者仍旧开发着作用于这些靶点的药物，这说明人们对这些靶点的认识仍然有极大的差异，深入研究和评价这些靶点具有现实意义［16-19］。

3.4 抗急性脑缺血药物的概念是不准确的

在目前整体研发过程中，存在着一个明显的但没有被人们认识的错误，就是抗脑缺血药物的概念。尽管“抗脑缺血药物”的表述非常简洁明了，但是，这一概念却是很难让人准确掌握其内涵的表达方式，因为“脑缺血”本身仅仅是一种表象，其包含的内容复杂而广泛，针对这样的疾病表现研发药物，目标本身就是错误的，研发药物的失败也是必然的。

对于急性脑缺血的发生，与血栓形成、血管损伤、神经元功能障碍、神经胶质细胞活化等各种细胞功能的变化相关［20］。治疗急性脑缺血，不同的机制产生不同的效果，研发通用型的药物必然是困难的。

3.5 临床评价的技术水平有待提高

药物的有效性需要临床评价才能够获得准确的结论，但对于抗脑缺血药物的临床研究，不仅是病人发病状态的多样性导致评价的难度增加，评价指标的科学性和合理性也需要进一步论证和研究。更重要的是急性脑缺血病人的病理变化过程复杂多变，进行比较研究也存在困难，因此，提高临床研究的技术水平也是抗脑缺血药物研发的重要内容。

抗急性脑缺血现代药物的研发已经经历了数十年的努力，但目前除溶栓药物在临床上表现出可以定量评价的有效性之外，其他药物都有待进一步的研究和观察，这就需要根据药物特点，设计和选择适当的临床评价指标和方法，客观评价药物可能产生的治疗作用。

面对这一严重危害人们生命和健康的重大疾病，以上存在的问题直接影响着防治药物的研发，解决这些问题，必然需要探索新的药物研发策略。

4 抗脑缺血药物研发新策略

在漫长的抗脑缺血药物研发过程中，研发人员围绕新药的研发策略以及技术方法都进行了长期不断的探讨和尝试，提出了多种建议甚至指南。这些策略、建议和指南对新药的研发都发挥了一定的作用，产生了重要影响，但至今仍没有出现有效药物，这也是必须认真反思的问题。

2001年，美国国家神经系统疾病和中风学会的中风进展回顾小组会议上，提出了药物作用的神经血管单元的概念，以促进新型药物的研发，这是对药物靶点进行整合的认识，是药物研发靶点学说的进步［21］。近年来，又逐步针对抗脑缺血药物研发的临床前技术方法提出了技术指南，规定了必要的研究内容和技术方法［22-28］，这些研究展示了战略研究的概况。但是，科学家的努力至今尚未产生显著的效果，现实状态对药物研发提出了新的要求。根据目前防治急性脑缺血药物研发存在的问题和研发工作的总结，认为需要进一步进行调整新药研发的策略。以下策略在防治脑缺血药物研发中是应该考虑的。

4.1 基于病变机制和特征的药物研发

脑缺血性疾病实际上是一组病理变化过程的统称，其中包括血栓形成、血管损伤、血脑屏障破坏、神经细胞缺氧性损伤、神经组织炎症反应等多个环节和组织，这些机制和环节相互交叉，相互影响，形成了复杂的病理过程［17，29-30］,但对于治疗药物的研发，尽管开发出能够针对全部机制达到良好治疗效果的药物是研发的目标，但对于这类机制特别复杂的疾病，只用一个药物达到全面治疗的目的是不现实的。现有药物tPA就是针对血栓这一个环节的治疗药物。因此，应该根据病理过程中的主要问题，开发具有针对性的药物。

根据脑缺血病变机制和特征，至少以下方面是需要特别关注的：

4.1.1 针对脑血栓形成的预防药物

目前对于心肌梗死的预防已经取得良好的效果，有效降低了心肌梗死的发病率和病死率，证明了预防措施的合理性。在脑梗死的发病方面，人们想当然的认为脑梗和心梗同属于一类问题，可以采用相同的方法进行预防，有人称之为“心脑同治”，这实际上是缺乏科学依据的。例如，预防心血管疾病有效的抗血小板药物阿司匹林，在预防脑缺血的大规模临床研究中并没有达到满意的效果，反而具有一定的出血风险［31-32］。这就说明，脑梗死的发生还存在着自身的特点和规律，研发符合脑梗死的预防药物具有重要的社会需求。

4.1.2 预防脑出血和出血转化的药物

这类药物与预防脑梗死药物的作用相反，目的是为了降低出血倾向。但实际上，其作用要比预防血栓更复杂，对于预防脑出血的药物，仅仅改善血液的凝血状态是不够的，还需要考虑血管和血压，尤其是脑血管的功能评价，目前还是一个有待开发的领域，对于预防脑出血就更加困难［33-34］。预防出血转化的药物是否可以预防脑出血，也还是需要研究和认证的问题。

4.1.3 时间窗更宽的溶栓药

目前的溶栓药虽然作用稳定，溶栓效果良好，但由于时间窗过窄，仅有4.5 h，在我国能够得到及时使用tPA溶栓治疗的脑血栓病人仅有2%，在发达国家也非常有限［35-37］。因此，研发时间窗更长的溶栓药物是重要的任务。

4.1.4 溶栓后的神经保护药物

在目前条件下，tPA的溶栓能力并没有因时间而衰减，重要的是治疗效果随时间延长而降低，甚至出现有害的作用，这主要与缺血时间延长导致包括血脑屏障在内的血管损伤和包括神经元在内的神经细胞的损伤。因此，围绕血脑屏障完整性和血管功能保护的药物研发，对于治疗脑栓塞导致卒中将成为重要的内容［38］。

4.1.5 脑缺血后遗症的治疗药物

不可否认，到目前为止，脑缺血的后遗症高发生率是困扰医疗的关键难题之一，一旦病人出现后遗症，恢复就成了漫长而无望的长期护理和康复任务，这一现象也说明了目前治疗手段和药物的欠缺［39-40］。治疗脑卒中病人发病后的后遗症，目前还没有有效的药物，通常采用康复理疗和锻炼的方法，成效有限。药物治疗的基础目前还集中在神经的再生，通过神经再生恢复失去的功能是一条可能的途径，药物治疗也具有一定的前景。

4.2 基于病变过程的药物研发

急性脑缺血后引起一系列病理生理损伤，随着疾病的发展，主要表现为兴奋性氨基酸大量释放、梗死周围细胞去极化、炎症反应和神经元凋亡。鉴于脑卒中病理过程的复杂性，研发治疗药物必然需要应对复杂的病理过程，而通过一种药物治疗这一复杂疾病必然是不可能的。治疗的过程不仅仅局限于一种药物的作用，更需要进行疾病治疗策略的转变，将药物治疗策略与药物研发相结合，在脑卒中发病的病理过程中针对性使用合理的药物，才有可能达到预期效果。

实际上，目前的临床治疗指南已经规定了在疾病的不同阶段使用不同的药物，这些措施都是合理的，但由于相应药物的缺乏，还不能达到预期效果。开发相关的药物是治疗脑卒中的必然选择。

4.2.1 针对脑卒中急性期的神经血管单元和神经保护药物

脑卒中发病初期，通常由于这类疾病首先需要诊断是栓塞或是出血，往往会延长针对性治疗时间。如果能够开发出对血栓栓塞性脑卒中或是出血性脑卒中都不会产生不良反应，又能够对两种病理变化都具有治疗作用的药物，在临床治疗上将发挥积极作用。本实验室动物实验证明，匹诺塞林作为对凝血系统无影响的药物，在缺血性或出血性脑卒中的治疗中均能表现出良好的治疗效果，而且在实验中也证明能够取得延长rt-PA溶栓时间窗的作用，可能成为新治疗方案中有效药物［41-47］。

4.2.2 延长溶栓时间窗的药物

对于缺血性脑卒中的治疗，时间是至关重要的影响因素，有效延长溶栓药物的治疗时间窗，将是提高治疗效果的重要措施［48-49］。延长溶栓时间窗的研究已经受到研究人员的重视，有些药物的研究已经在动物模型中进行了尝试，并取得良好治疗效果。

4.2.3 非溶栓脑卒中病人的治疗药物

对于失去溶栓机会的病人，应该根据病情发展的时间和过程，开发具有针对性的药物［50］。由于在不同的时间阶段病理机制不同，对治疗药物的要求也不相同，特别是栓塞后急性期、亚急性期，对药物的要求完全不同，合理的药物才有可能达到有效的治疗效果。

4.2.4 溶栓后脑卒中病人的治疗药物

对于有机会得到溶栓治疗的病人，目前的治疗手段还是有一定效果的，但是，目前使用的多数药物并不是针对卒中病人的治疗药物，可选择的药物及其疗效还是非常局限的，开发溶栓后不同时间的针对性更强的治疗药物，包括急性期、亚急性期的药物，将有效提高治疗效果［2，39，51］。

4.2.5 卒中病人恢复期的药物

虽然经过溶栓治疗，病人再栓塞的发生或无复流、出血转化等病理过程也会出现，防止这些病理过程的出现，对于巩固治疗效果至关重要，研发具有针对性的药物也是极其重要的。

针对病理过程研发药物的关键在于能够与治疗过程相配合，这需要有效的治疗药物，更需要合理的使用方法，药物研究与临床研究和临床的结合是至关重要的。

5 药物的研发前景

药物研究不仅仅是针对药物自身的研究，更重要的是围绕疾病的治疗和临床结合的研究，只有通过与临床的密切合作，才有可能实现药物研发的成功。防治脑卒中的药物经过长时间的研究，已经积累了大量的资料和技术，虽然目前研究依然处于艰难的阶段，通过改变研发的策略，探索合理的药物作用的机制，密切结合临床病理过程的变化特点，将有可能研发出具有针对性的疗效显著的防治药物。

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