灵芝的抗衰老与抗阿尔茨海默病的药理研究进展

林志彬

北京大学医学部基础医学院药理学系，北京，100191，中国

灵芝是属于低等植物中的真菌门，担子菌纲，多孔菌科，灵芝科，灵芝属的真菌的子实体。《中华人民共和国药典（一部）》收录灵芝［赤芝Ganoderma lucidum（Leyss.ex.Fr） Karst和紫芝（Ganoderma sinense Zhao，Xu et Zhang）］的子实体作为法定中药材。

古代最早论及灵芝的药学著作是《神农本草经》，此书共收载365种药品，并将所载药品分为上、中、下三品，上药“主养命以应天，无毒，多服、久服不伤人”。灵芝（赤芝、青芝、黄芝、白芝、黑芝、紫芝）被列为上品。该书详细地描述了此六类灵芝的药性、气味和主治。指出： 赤芝“苦，平，无毒”，主治“胸中结”，“益心气，补中，增智慧，不忘”；黑芝“咸，平，无毒”，主治“癃”，“利水道，益肾气，通九窍，聪察”；青芝“酸，平，无毒”，可“明目，补肝气，安精魂，仁恕”；白芝“辛，平，无毒”，主治“咳逆上气”，“益肺气，通利口鼻，强志意，勇捍，安魄”；黄芝“甘，平，无毒”，主治“心腹五邪”，“益脾气，安神，忠信和乐”；紫芝“甘，温（平），无毒”，主治“耳聋”，“利关节、保神、益精气，坚筋骨，好颜色”。还强调此六种灵芝均可“久食轻身不老，延年神仙”。

现代研究已发现灵芝具有广泛的药理作用，可用于许多疾病的治疗，并可用于亚健康和中老年人群的养生保健。本文介绍灵芝抗衰老作用及防治阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的药理研究进展。

1 改善衰老所致的免疫功能低下

免疫功能衰退是衰老的最明显特征之一。在免疫器官中，胸腺最早出现衰退。实际上自青春期开始，胸腺即呈进行性退化。受胸腺控制的T细胞功能及其产生细胞因子的能力均伴随增龄而降低，这是老年人免疫功能低下的主要原因。其次，受骨髓调控的B细胞功能及其分泌免疫球蛋白的能力也下降。这些变化导致老年人对外来抗原的识别能力减弱，对突变的抗原监视能力降低，伴随增龄免疫功能进行性减退，因此老年人易患细菌、病毒感染性疾病、肿瘤及免疫缺陷症。老年人免疫功能减退的另一特征是识别异己的能力降低，对一些自体成分的反应性则异常增高，以致产生多种自身抗体，并因此易产生自身免疫性疾病。

现代研究证明，衰老所致免疫功能衰退是可以延缓的，也可以部分恢复。在防治免疫功能衰退的诸多措施和药物中，灵芝已被证明是有效的。

Tab.1 Effect of BN3A、BN3B and BN3C on the plaque forming cell （PFC） response to SRBC in 14 month-old mice

Lei和Lin（1993）对自然衰老小鼠的研究发现，24月龄小鼠的混合淋巴细胞反应（mixed lymphocyte response，MLR）较3月龄小鼠降低57.3%，灵芝多糖GL-B 可使之明显恢复（Tab.2）［2］。

Tab.2 Effect of GL-B on alloantigen stimulated mixed lymph response in 14 month-old mice

体外培养的未纯化小鼠脾细胞可产生自发性增殖反应，即自身混合淋巴细胞培养反应（autologous mixed lymphocyte reaction，AMLR）。24月 龄 老 年 小鼠的未纯化脾细胞的自发性增殖反应和白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）分泌均较3月龄年轻小鼠显著减少，分别减少27.4%和30.1%，GL-B则可剂量依赖性地使之恢复至3月龄小鼠的正常水平（Tab.3）［2］。

Tab.3 Effect of GL-B on automatic proliferation and IL-2 production of splenocytes in aged mice

Li WJ等（2012）每日给小鼠腹腔注射D-半乳糖100 mg·kg-1共10周，制备氧化应激所致快速衰老小鼠模型，并从第7周开始腹腔注射黑灵芝多糖（Ganoderma atrum polysaccharide，PSG-1）50、100、150 mg·kg-1，连续4周，结果发现，PSG-1能剂量依赖性地促进衰老小鼠基础水平以及Con A和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的T和B淋巴细胞的增殖（Fig.1），并且剂量依赖性地恢复降低的血清IL-2水平（Tab.4）。但腹腔注射PSG-1（150 mg·kg-1）对正常小鼠的上述观察指标均无影响［3］。

Tab.4 Effect of PSG-1 on the levels of IL-2 in serum

Lei和 Lin（1993）报告，24月龄老年小鼠脾细胞的DNA多聚酶α活性较3月龄年轻小鼠降低35.6%～43.3%，表明衰老时免疫功能衰退与免疫细胞的DNA合成障碍有关，并可能因此影响免疫细胞增殖和免疫细胞因子合成与分泌。每日给老年小鼠腹腔注射灵芝多糖 GL-B 25、50 mg·kg-1，连续给药 4 d，可显著增强老年小鼠脾细胞的DNA多聚酶α活性，并使之趋于正常［2］。灵芝多糖的这一作用可能是其恢复老年性免疫功能衰退作用的分子生物学基础，而且也可能是其抗衰老作用的重要环节。

2 抗氧化清除自由基作用与延缓衰老

灵芝的抗氧化清除自由基作用涉及其防治许多疾病如慢性支气管炎、高血压病、高血脂症、糖尿病、肝炎、肿瘤以及延缓衰老等的疗效机制，一直是学术界瞩目的研究课题［4］。下述灵芝的抗衰老作用的研究多聚焦于灵芝的抗氧化清除自由基机制。

Fig.1 Effect of PSG-1on basal，Con A and LPS stimulated lymphocyte proliferation in mice## P ＜ 0.01 vs control，** P ＜ 0.01 vs D-gal group.

Li X和Liang J（2013）观察灵芝多糖对D-半乳糖致衰老小鼠皮肤组织抗氧化能力和延缓皮肤衰老作用。将2月龄昆明种小鼠随机分为正常组、衰老模型组、维生素E组、灵芝多糖组，后3组皮下注射D-半乳糖建立小鼠衰老模型，同时每日灌胃给予生理盐水、维生素 E（250 mg·kg-1）和灵芝多糖（250 mg·kg-1），42 d 后取小鼠背部皮肤作病理切片，观察皮肤组织形态变化，检测表皮、真皮厚度，测定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量及 CuZn-SOD mRNA 在皮肤中的表达水平。结果发现，衰老模型组小鼠表皮、真皮厚度（μm）较正常组明显变薄，维生素E组和灵芝多糖组小鼠表皮、真皮厚度均较衰老模型组显著增厚。病理组织学显示，与衰老模型組相比，灵芝多糖组表皮结构良好，真皮增厚，表皮和真皮层的边界清楚，基底膜清晰，真皮胶原纤维均匀分布，核染色体均匀、致密，皮下脂肪丰富，毛囊及腺体正常。与正常小鼠比较，衰老模型组小鼠皮肤SOD活力明显降低，灵芝多糖和维生素E均可使酶活力明显恢复，且灵芝多糖强于维生素E。此外，灵芝多糖组小鼠皮肤CuZn-SOD mRNA表达的循环阈值（cycle threshold，Ct）显著降低。结果说明，灵芝多糖能增加衰老小鼠表皮和真皮厚度，改善皮肤组织结构，提高皮肤组织抗氧化酶水平［5］。

谢韶琼、廖万清（2006）报告，灵芝多糖对H2O2诱导的人角质形成细胞氧化应激损伤具有保护作用，这与其明显降低损伤角质形成细胞的丙二醛（methane dicarboxylic aldehyde，MDA）含量，显著增高 SOD 和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）活性有关［6］。

魏晓东等（2009）报告，在H2O2诱导的人胚肺二倍体成纤维细胞（human diploid fibroblasts，HDF）衰老模型，衰老细胞活力显著下降，β-半乳糖苷酶活性显著升高、CyclinD1 mRNA表达显著升高，CDK4 mRNA表达显著降低，p16 INK4a表达显著升高，Rb磷酸化显著减少。灵芝多糖（Ganoderma lucidum polysaccharides，GLP） （100、150 mg·L-1）则可翻转H2O2诱导的HDF的这些衰老变化，即GLP可通过改变细胞周期调控因子CyclinD1 /CDK4 /p16 INK4a进而调节Rb的磷酸化状态，发挥抗H2O2诱导的HDF细胞衰老作用［7］。

崩塌在SPOT5的影像解译特征：崩塌堆积体的平面形态多为弧形、扇形等。崩塌体后缘在遥感影像上阳坡为浅色调区块、阴坡呈浓重的阴影区带。崩塌堆积体上无植被覆盖，见图6(a)。

余强（2009）发现，在D-半乳糖制造衰老模型前6周和后4周，每日给小鼠腹腔注射黑灵芝（Ganoderma atrum）多糖 50、100、150 mg·kg-1，可拮抗 D-半乳糖诱导的衰老小鼠体质量降低和肝脏萎缩、增强肝脏组织和脑组织 SOD、GSH-PX和过氧化氢酶（catalase，CAT）活性、减少MDA含量，具有延缓衰老的作用，其作用机制可能与抑制自由基，增加体内抗氧化酶的活性，减少过氧化脂质的生成，提高机体抗氧化能力有关［8］。

3 改善A D模型动物的学习与记忆功能

AD是老年人最常见的神经退行性病变，临床表现为记忆力下降和其他认知功能障碍。其病理变化可见脑组织出现老年斑（senile plaques，SP）和神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs），以及神经元数量减少和颗粒空泡变性（granular-vacuolar degeneration，GVD）等病理变化。

研究证明，AD脑中SP和NFTs 的形成与自由基所致氧化损伤有关，故氧化应激（oxidative stress）和自由基损伤是AD发病的重要机制。目前，AD的治疗仅限于改善患者的症状，推迟疾病的进程。一系列药理研究发现，灵芝具有抗AD作用。

MF Wang等（2004） 在加速衰老小鼠（SAMP8）模型上，研究灵芝对衰老小鼠学习与记忆能力的影响。6月龄SAMP8小鼠分为4组，对照组、0.3%、0.6%和1.8%灵芝组。实验期间检测体质量、食物摄取、衰老评分、开野实验及活动穿梭实验。测定红细胞、脑、肝中的SOD、GSH-Px、谷胱甘肽还原酶（glutathion reductase，GR）以及脑淀粉样物质。结果显示，4组动物的体质量、食物摄取和运动无显著差异。0.6%和1.8%灵芝组衰老程度评分，明显低于对照组。在实验第4天，雌性动物组中，0.3%、0.6%和1.8%灵芝组的逃避反应明显好于对照组，但雄性动物组则无明显差别。灵芝组SOD、GSH-Px、GR 活性均高于对照组，而脑淀粉样物质低于对照组。结果表明，灵芝能改善速衰老小鼠的学习与记忆能力［9］。

郭燕君等（2006）报告，给大鼠双侧大脑海马注射β-淀粉样蛋白 25-35（β-amyloid protein 25-35，Aβ25-35）诱发的AD模型，然后给模型大鼠腹腔注射灵芝多糖GLP 50 mg·kg-1共 7 d，d 8 用 Morris 水迷宫测定学习记忆行为，以大鼠找到平台的时间为指标进行考察。结果显示，灵芝多糖组较模型组显著缩短找到平台的时间，说明灵芝多糖可以改善老年痴呆大鼠的学习记忆障碍。此外，海马内注射Aβ25-35后，海马细胞出现增生、聚集、核边聚、碎裂。电镜观察显示，锥体细胞胞浆水肿，内质网池扩张，星形胶质细胞增生肥大。灵芝多糖组病变显著减轻，超微结构接近正常，海马星形胶质细胞较模型组显著减少。可见灵芝多糖对Aβ25-35诱发的AD模型大鼠脑组织内海马退行性变神经元有一定的保护作用，并能降低脑组织内的神经炎症反应。进一步的研究还发现，灵芝多糖在明显改善模型大鼠低下的学习记忆能力的同时，可显著提高模型大鼠海马组织SOD活性及降低MDA含量［10-11］。进一步经流式细胞术检测显示，灵芝多糖可显著降低海马细胞的凋亡率［12］。晏涛等（2011）类似研究结果指出，灵芝多糖可改善Aβ1-40诱导的AD 模型大鼠的学习记忆能力和抗氧化能力［13］。张骐等（2006）还报告灵芝多糖肽对H2O2氧化应激损伤的PC12细胞的保护作用。PC12细胞为大鼠嗜铬细胞瘤细胞系，是广泛用来研究多种神经系统疾病，如帕金森病、AD等神经元发育和功能的细胞培养模型。灵芝多糖肽可通过抑制caspase-3的活性，使caspase-3 P20片段明显减少，从而抑制H2O2诱导的PC12细胞凋亡［14］。

张跃平等（2008）发现灵芝多糖能明显改善海马内注射A β25-35诱导的AD模型大鼠的空间学习记忆能力，显著降低模型大鼠海马组织caspase-3和FasL的表达，明显改善模型大鼠海马CA1区神经元的退行性变化［15］。

杨红梅等（2009）报告，将Wistar大鼠随机分为对照组、模型组、生理盐水（NS）组、灵芝多糖肽（Ganoderma lucidum polysaccharides peptide, GLPP）组，每组15只。除对照组（正常昼夜节律）外，其余各组每天连续光照（光照度 400 Lux） 24 h，共 30 d，制备 Alzheimer样大鼠模型。其间GLPP组每次灌胃GLPP （250 mg·kg-1） ； NS组灌胃生理盐水。光照30 d后，采用Morris水迷宫法测试各组Alzheimer样大鼠空间学习记忆能力，黄嘌呤氧化酶法测定SOD活性，硫代巴比妥酸比色法测定MDA含量，透射电镜观察海马线粒体和突触结构的改变。结果可见，模型组大鼠的寻台潜伏期较对照组明显延长，GLPP组较模型组明显缩短； NS组与模型组比较无显著差异。模型组较对照组海马SOD活性显著降低、MDA含量明显升高； GLPP组SOD活性较模型组显著升高、MDA含量明显降低； NS组SOD活性降低、MDA含量升高，与模型组比较无显著差异。透射电镜结果显示：对照组、GLPP组大鼠海马线粒体神经轴突和神经突触基本正常；模型组和NS组大鼠海马线粒体膜结构破坏，线粒体肿胀，线粒体嵴模糊、消失，结构紊乱，神经髓鞘内神经细丝稀少，神经突触缺失、减少，突触密度降低，突触间隙不清，突触小泡减少。结果指出，GLPP可防止持续光照对大鼠海马超微结构的破坏和减轻Alzheimer样大鼠的空间记忆障碍［16］。

袁电杰等（2011）发现，灵芝多糖对AD模型大鼠学习记忆能力的作用与显著升高大鼠海马突触素的表达以及突触的数密度和面密度有关［17］。

黄勇攀等（2008）单侧海马内一次性注射Aβ25-35的AD大鼠模型，海马CA1区锥体细胞核膜局部肿胀，内质网扩张，核周质线粒体肿胀，大部分嵴消失，粗面内质网颗粒消失，可见SP，NFTs，颗粒空泡变性，核染色质边聚等退行性病理变化。灵芝三萜类化合物（0.25、0.5、1.0 g·kg-1），灌胃 20 d，能显著改善脑组织海马CA1区神经元的退行性变化［18］。

张玥等（2012）发现灵芝三萜类化合物能显著改善自然衰老大鼠在Morris水迷宫中的学习记忆能力，并且发现此作用机制可能与提高脑组织的总抗氧化能力有关［19］。该研究团队进一步研究发现，24月龄自然衰老模型大鼠与5月龄正常大鼠比较，病理组织学检查可见，海马神经细胞排列极度紊乱，大小形态不规则，神经细胞数量明显减少，细胞肿胀，结构轮廓模糊，有明显神经细胞空泡样变性改变（细胞浆染色变浅，其内有大小不等圆形或类圆形空泡，显示的神经细胞坏死表现）；核结构模糊、向一侧固缩、碎裂或溶解消失。Tunel检测也显示，海马凋亡阳性细胞数显著增多。每日灌胃灵芝三萜类提取物 0.25、0.5、1.0 g·kg-1，共 60 d，可显著改善24月龄自然衰老大鼠衰老的海马细胞的上述病理组织学变化，使海马凋亡阳性细胞数显著减少。这表示灵芝三萜类提取物能减少海马神经元坏死，抑制细胞凋亡，改善AD的神经病理损伤［20］。

Zhou Y等（2012）报告，给大鼠两侧脑室内注射（intraventricular injection，ICV）链脲佐菌素（streptozocin，STZ）造模后，模型大鼠海马的MDA含量显著增加，GR、还原型 GSH、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和细胞色素氧化酶（cytochrome oxidase，CytOx）则显著减少，同时可见模型大鼠出现学习、记忆能力障碍，以及严重的海马神经元损伤。造模前给大鼠口服灵芝孢子粉 2、4、8 mg·kg-1，每日两次，共 21 d，可明显逆转上述由ICV STZ引起的大鼠认知行为、氧化应激指标、能量代谢的障碍和海马的病理组织学改变。结果指出，灵芝孢子粉可预防ICV STZ大鼠的氧化应激损伤和能量代谢紊乱，并为应用灵芝孢子粉防治AD提供了药理学依据［21］。

最近，秦川等（2017）观察灵芝孢子粉和孢子油对APP/PS-1转基因AD小鼠的病理学改变。选用4月龄APP/PS-1转基因小鼠，分为AD模型组、灵芝孢子粉和孢子油每日各2 250、750 mg·kg-1组，阳性对照组用盐酸多奈哌齐2 mg·kg-1，正常组选用C57BL/6J 野生鼠。给药4个月后解剖各组小鼠，观察组织病理，并比较各组组织病理形态及结构差异。结果可见，灵芝孢子粉和孢子油治疗组小鼠脑内SP降解、减少或消失；NFTs减少或消失；淀粉样蛋白血管病明显减少；海马和齿状核的幼稚神经细胞数量比AD 模型组显著增多；灵芝孢子粉和孢子油治疗组DCX免疫组织化学染色阳性显示小脑神经干细胞出现早而且数量多。电镜观察灵芝制剂组小鼠海马神经细胞较AD 模型小鼠完整，核膜完好，胞质内的线粒体、内质网、高尔基体、微管结构、突触完整。小胶质细胞无异常。灵芝孢子粉和孢子油治疗组小鼠在整个实验中未见到细胞和组织学的毒性表现。研究结果指出，灵芝孢子粉和孢子油可使AD小鼠脑内SP和NFTs降解、减少或消失及淀粉样蛋白血管病变减少，并具有神经元细胞保护作用，促进幼稚神经细胞生长［22］。

Kaur R等（2017）最近报道，华中灵芝（G. mediosinense）甲醇提取物（GME）较之有分枝灵芝（G. ramosissimum）甲醇提取物（GRE）在体外具有更强的抗胆碱酯酶活性和清除DPPH自由基作用。在此的基础上，进一步在东莨菪碱诱发的记忆缺失小鼠模型上观察GME的增强学习与记忆的作用。在被动回避实验和在新物体识别实验中，东莨菪碱显著缩短小鼠避暗潜伏期和降低识别指数，并显著增加小鼠脑匀浆乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）活性和脂质过氧化终产物TBARS水平。预先给小鼠口服 GME（400、800 mg·kg-1）可明显逆转这些改变（P＜0.05）。脑组织的组织病理学检查显示，GME还可使脑海马区和皮质区，空泡细胞质减少，锥体细胞增多。结果指出，GME通过抑制AChE活性和抗氧化机制发挥抗记忆缺失作用，并与其抗AD作用有关［23］。

4 展望

免疫功能衰退、氧化应激及神经退行性改变是衰老的重要成因，上述药理研究结果指出，灵芝可改善老年免疫功能低下，拮抗氧化应激所致的组织损伤，抑制AD的发生和发展，为临床应用灵芝抗衰老、防治AD提供了理论根据。

已有应用灵芝提取物提高老年人免疫功能［24］和以灵芝为君药的中药复方改善AD病情的初步临床报告［25］，这仅仅是开始，仍需通过大量临床试验予以证实。

灵芝改善老年免疫功能衰退、拮抗氧化应激损伤和抗AD作用，也部分解释了《神农本草经》关于灵芝“久食轻身、不老、延年、神仙”功效的机制。

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