2014—2017年贵州省肿瘤医院肿瘤内科住院患者三阶梯止痛药应用分析

韦灵玉，谢 丹，邱晓春

(贵州省肿瘤医院药剂科，贵州 贵阳 550001)

癌性疼痛是恶性肿瘤患者常见的并发症，发生于恶性肿瘤的各个阶段，若得不到恰当的止痛治疗将严重影响患者的治疗和生活质量。2002年，第十届国际疼痛大会将疼痛列为第五生命体征，对癌性疼痛患者有效进行镇痛治疗是世界卫生组织(world health organization，WHO)恶性肿瘤综合规划的重点之一[1]。WHO推荐止痛三阶梯治疗原则，为了规范止痛药的临床合理应用，2011年原卫生部下发了《癌痛规范化治疗示范病房标准》。我院为三级甲等肿瘤专科医院，设置有7个肿瘤内科病房。本研究对近年来我院各肿瘤内科病房住院患者三阶梯止痛药的使用情况进行调查，分析其临床应用的合理性，为创建“癌痛规范化治疗示范病房”提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院信息系统，提取2014—2017年我院7个肿瘤内科住院患者三阶梯止痛药的使用数据，包括品种、规格、使用量及销售金额等。

1.2 方法

采用WHO推荐的限定日剂量(defined daily dose，DDD)法，对药品使用情况进行统计与分析。参照《新编药物学》(17版)[2]、《中华临床药物学》[3]和各类药品说明书，并结合我院临床实际用药情况确定DDD。用药频度(defined daily dose system，DDDs)=某药的总用量(g或mg)/该药的DDD[4]；限定日费用(defined daily cost，DDC)=某药年销售金额/该药的DDDs[5]；排序比(B/A)=药品销售金额排序(B)/DDDs排序(A)，B/A越大，说明该药的价格越低[6-7]。

2 结果

2.1 三阶梯止痛药的使用量、销售金额

2014—2017年我院肿瘤内科住院患者三阶梯止痛药的销售金额逐年增加，平稳增长；第三阶梯止痛药的销售金额构成比最高(占77.29%)，其次为第二阶梯止痛药(占15.76%)，最后为第一阶梯止痛药(占6.96%)，见表1。

表1 2014—2017年我院肿瘤内科住院患者三阶梯止痛药的使用量、销售金额Tab 1 Usage amount and consumption sum of three-step analgesic ladder drugs in medical oncology in our hospital during 2014-2017

2.2 三阶梯止痛药各药品的使用量、销售金额及其排序

2014—2017年，我院肿瘤内科三阶梯止痛药共18个品规，每年的品规数基本稳定；使用量(mg)由大到小依次为第二阶梯止痛药>第三阶梯止痛药>第一阶梯止痛药；4年来，注射剂的销售金额逐年降低，其中盐酸哌替啶注射液已不用于癌性疼痛的治疗；非静脉用药剂型的销售金额逐年升高，以盐酸/硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮缓释片、盐酸曲马多缓释胶囊及芬太尼透皮贴剂为主，见表2。

表2 2014—2017年我院肿瘤内科住院患者三阶梯止痛药各药品的使用量、销售金额及其排序Tab 2 Usage amount, consumption sum and their sequences of each kind of three-step analgesic ladder drugs in medical oncology in our hospital during 2014-2017

2.3 三阶梯止痛药各药品的DDDs及其排序

2014—2017年，DDDs由大到小依次为第二阶梯止痛药>第三阶梯止痛药>第一阶梯止痛药；三阶梯止痛药的总DDDs逐年升高；DDDs排序居前5位的药品为氨酚双氢可待因片、双氯芬酸钠缓释胶囊、盐酸曲马多缓释胶囊、盐酸/硫酸吗啡缓释片及盐酸羟考酮缓释片，见表3。

表3 2014—2017年我院肿瘤内科住院患者三阶梯止痛药各药品的DDDs及其排序Tab 3 DDDs and its sequence of each kind of three-step analgesic ladder drugs in medical oncology in our hospital during 2014-2017

2.4 各科室住院患者三阶梯止痛药的DDDs及其构成比

我院各肿瘤内科住院患者三阶梯止痛药的DDDs相差悬殊，由大到小依次为头颈肿瘤科>胸部肿瘤科>腹部肿瘤科>肿瘤六病区>乳腺妇瘤科、>淋巴瘤科>血液科；胸部肿瘤科、腹部肿瘤科及肿瘤六病区等3个科室第三阶梯止痛药的DDDs较高，表明其倾向于优先使用第三阶梯止痛药；其他科室第二阶梯止痛药的DDDs较高，表明其倾向于优先选择第二阶梯止痛药，见表4。

表4 肿瘤内科各科室住院患者三阶梯止痛药的DDDs及其构成比Tab 4 DDDs and its constituent ratio of three-step analgesic ladder drugs in each departments in medical oncology

2.5 三阶梯止痛药各药品的DDC、B/A

2014—2017年，我院肿瘤内科住院患者三阶梯止痛药各药品各年的DDC几乎没有变化，但各药品的DDC之间相差较大；4年来，氨酚双氢可待因片、双氯芬酸钠缓释胶囊和盐酸曲马多缓释胶囊的DDC较低(<12元)，B/A明显>1，说明上述药品的价格相对较低，临床疗效好，患者经济负担轻，临床使用频率高；芬太尼透皮贴剂和枸橼酸舒芬太尼注射液的DDC>110元，B/A明显<1，说明其治疗费用相对较高，临床应用受到一定影响；盐酸吗啡片、盐酸/硫酸吗啡缓释片、盐酸吗啡注射液及盐酸曲马多注射液等药品的B/A接近于1，表明其销售金额与用药频度同步性较好，费用相对低廉，对于中重度恶性肿瘤患者可以优先选择，尤其是吗啡制剂，见表5。

3 讨论

3.1 三阶梯止痛药的总体销售情况

我院是一所三级甲等肿瘤专科医院，设置的7个肿瘤内科病房实际开放床位约500张。癌性疼痛治疗是恶性肿瘤患者治疗的重要组成部分。近4年来，肿瘤内科止痛治疗药物的总销售金额逐年增长，分析原因，一是肿瘤内科入院患者数逐年增长，二是医师团队对疼痛的治疗意识不断提高，三是临床药师加强了对癌性疼痛患者的用药教育，消除了患者的用药顾虑。

3.2 住院患者各阶梯止痛药的使用情况

本调查结果显示，我院肿瘤内科第一阶梯止痛药的销售金额和DDDs排序靠后，原因主要是品种较少，且以双氯芬酸钠缓释胶囊为主，该药的DDC最低(1.84元)，患者的经济负担轻。虽然非甾体抗炎药存在“天花板效应”，日用量达最大时对疼痛不再发挥缓解作用，但将双氯芬酸钠制成缓释制剂后，其胃肠道不良反应明显减少、肝肾损伤小且镇痛效果好，被广泛用于单药治疗轻度癌性疼痛或与阿片类药物联合治疗中重度癌性疼痛。4年来，双氯芬酸钠缓释胶囊的DDDs排序稳居第2位。

美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)指南推荐的第二阶梯止痛药主要有可待因、曲马多等弱阿片类药物。氨酚双氢可待因片中的对乙酰氨基酚成分具有镇痛和解热作用，双氢可待因为阿片受体的弱激动剂，该药在结构上类似于可待因与吗啡，可直接作用于咳嗽中枢，起到镇咳效果，镇痛效果约为可待因的2倍，不易成瘾。曲马多的镇痛效果为吗啡的1/10，无致平滑肌痉挛作用，在推荐剂量下，较少引起呼吸抑制作用，且缓释制剂对血流动力学亦无显著影响，耐药性和依赖性很低。4年来，我院肿瘤内科第二阶梯止痛药的销售金额占比不高(占15.76%)，经济、安全和有效，临床应用广泛，DDDs排序稳居第1位。

近年来，NCCN指南推荐弱化第二阶梯止痛药的使用趋势[8]。主要原因包括：癌性疼痛随病情进展不断加重，长期服用弱阿片类药物不良反应增加，疼痛加重时，不得不向第三阶梯止痛药转换，但给转换过程中使用剂量的准确滴定带来困难；治疗中度疼痛方面，曲马多的镇痛效果依然不如低剂量的吗啡，且存在日限量(肝肾功能正常患者最大日剂量为400 mg)；可待因本身无镇痛作用，经体内代谢为吗啡或吗啡-6-葡萄糖苷酸才发挥镇痛作用[1]，因此，在10%～30%的无效代谢个体中，可待因无镇痛作用，应避免使用。作为第二阶梯止痛药弱阿片类药物的代替药物，可选择低剂量强阿片类药物，如单独给予吗啡(≤20 mg/d)、羟考酮(≤20 mg/d)或与对乙酰氨基酚联合应用。2017年，我院肿瘤内科第三阶梯止痛药的DDDs构成比(39.83%)较前3年明显提高，表明临床优化最新阶梯给药的意识不断增强。

表5 2014—2017年我院肿瘤内科住院患者三阶梯止痛药各药品的DDC、B/ATab 5 DDC and B/A of each kind of three-step analgesic ladder drugs in medical oncology in our hospital during 2014-2017

第三阶梯止痛药强阿片类药物是治疗中重度癌性疼痛的主要药物，4年来，其销售金额占比最大(占77.29%)。(1)WHO推荐将吗啡作为治疗肿瘤晚期镇痛的首选药物，其消耗量是衡量一个国家癌性疼痛改善的重要指标之一[9]。4年来，我院肿瘤内科吗啡制剂的销售金额和DDDs逐年升高，医师对吗啡制剂不受极量限制的认识不断提高，患者对“成瘾性”的恐惧不断减少。吗啡片因起效速度快、维持时间短，常用于癌性疼痛患者初始滴定和爆发痛的治疗[10]。维持治疗仍以其缓释制剂为主，缓释制剂给药后可维持血药浓度相对平稳，且维持时间长、使用方便、依从性好及不良反应小，因此，盐酸/硫酸吗啡缓释片的销售金额和DDDs明显高于吗啡片剂。盐酸吗啡注射液主要用于晚期急性或爆发癌性疼痛的治疗[7]，由于注射剂应用不便，其使用量逐年减少。(2)盐酸羟考酮缓释片的作用机制与吗啡相同，效力是吗啡的2倍，口服生物利用度高于吗啡，长期用药无蓄积，其代谢产物无明显活性，滴定方便，口服剂型方便患者长期用药，是目前全球治疗中重度疼痛推荐的理想品种之一。4年来，我院氢考酮制剂的使用量逐年增加，羟考酮制剂的累计DDDs与吗啡制剂相当，但DDC较吗啡制剂高。(3)芬太尼透皮贴剂的作用强度为吗啡的50～100倍，对呼吸的抑制作用弱于吗啡，将芬太尼制成缓释透皮吸收的制剂可有效避免药品在肝脏的首关效应，导致便秘的发生率较低[11]。但由于其不能快速滴定、费用高，不推荐初始使用，主要用于无法吞咽、对吗啡耐受性差和依从性差的患者。4年来，该药的销售金额和DDDs排序均靠后，符合临床用药安全、有效和经济的原则。(4)盐酸哌替啶注射液主要用于各种急性重度疼痛，如创伤、烧伤及分娩镇痛等，镇痛强度仅为吗啡的1/8～1/10，其代谢产物去甲哌替啶具有中枢神经毒性作用，且不能被纳洛酮拮抗，WHO不推荐该药用于癌性疼痛的治疗。4年来，该药在我院肿瘤内科使用量为0。由于2017年我院引进镇痛药鞘内镇痛泵新技术，枸橼酸舒芬太尼注射液的DDDs较前有所提高。

3.3 各肿瘤内科三阶梯止痛药的使用情况

本调查结果显示，我院7个肿瘤内科三阶梯止痛药的DDDs差距悬殊，头颈肿瘤科、胸部肿瘤科、腹部肿瘤科及肿瘤六病区(以胸部肿瘤科和头颈肿瘤科患者为主)的使用较多，与上述科室收治患者数量较多且科室医师对癌性疼痛治疗的重视程度有关，如头颈肿瘤科患者经过放化疗后导致口腔黏膜炎疼痛发生率较高。乳腺妇瘤科、淋巴瘤科及血液科三阶梯止痛药的DDDs排序靠后，可能与上述肿瘤类型导致疼痛发生率较低有关。各临床科室在三阶梯止痛药的优先选择上存在一定差异，因此，下一步将不断加强培训和处方点评工作，细化“常规、量化、全面和动态”的癌性疼痛评估原则，尽早干预、足量治疗，重视药品不良反应，合理使用神经疼痛辅助镇痛药物，从药品经济学角度更加合理地使用镇痛药，减轻患者经济负担，提高患者满意度[12-14]。

综上所述，2014—2017年我院肿瘤内科三阶梯止痛药的品种和规格稳定，能够满足临床用药需求，使用量变化趋势与我院实际情况相符。口服剂型的DDDs逐年增加，用药倾向以双氨酚双氢可待因片、双氯酚酸钠缓释胶囊、吗啡缓释制剂和羟考酮缓释制剂为主；注射剂型的DDDs逐年下降，哌替啶注射液已基本不用于癌性疼痛患者。临床用药口服优先，按阶梯给药，并遵循整体、合理、规范和经济原则，符合癌痛三阶梯止痛的用药原则。

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