地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的疗效观察

顾丽丽，何 涛

(营口市中心医院血液科，辽宁 营口 115000)

老年急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是指髓系造血干细胞或(和)祖细胞的恶性疾病。AML的主要特征为骨髓、幼稚髓性细胞及外周血中原始髓性细胞异常增生，患者表现为代谢异常、感染、贫血及出血等，病情十分凶险，预后差，若治疗不及时或治疗不当，极易危及生命。CAG方案(阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子)是治疗AML的主要化疗方案，但用于老年AML患者的效果并不理想[1]。原因是老年AML患者耐受性差，骨髓造血功能衰退，易继发感染，预后差[2]。地西他滨具有去甲基化的作用，还能激活DNA因过度甲基化而失去活性的基因，使肿瘤细胞不断分化和凋亡，达到治疗目的[3-4]。在国外，地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的疗效已经受到认可[5]，CAG方案联合地西他滨也逐渐在临床中得到应用。本研究探讨了地西他滨联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年3月至2017年3月营口市中心医院收治的老年AML患者78例。纳入标准：经骨髓象、染色体及血象检查确诊，符合《血液病诊断及疗效标准》[6]中AML的诊断标准；年龄>60岁；入组前并未接受过其他化疗；经医院医学伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。排除标准：合并人体重要脏器疾病者；合并内分泌系统疾病者；营养不良及过敏体质者。以随机数字表法分为观察组和对照组，每组39例。观察组患者中，男性23例，女性16例；年龄61.1～76.8岁，平均(68.95±5.73)岁；FAB分型：M2型13例，M4型10例，M5型8例，M6型8例。对照组患者中，男性21例，女性18例；年龄61.0～77.3岁，平均(69.15±5.76)年；FAB分型：M2型11例，M4型11例，M5型9例，M6型8例。两组患者的一般资料相似，具有可比性。

1.2 方法

(1)对照组患者采用CAG方案:阿克林霉素20 mg+5%葡萄糖注射液250 ml，静脉滴注，1日1次，于化疗第1—8日使用，阿克拉霉素在化疗14 d后可重复使用；阿糖胞苷2 mg/kg，静脉注射，1日1次，于化疗第1—14日使用。1个疗程结束后第2日，若患者骨髓重度抑制，且外周血无幼稚细胞，则皮下注射粒细胞集落刺激因子200 μg/m2，给药1次；若患者未出现骨髓抑制，则不给药。(2)观察组患者在对照组的基础上加用注射用地西他滨(规格：50 mg)15 mg/m2+0.9%氯化钠注射液250 ml，静脉滴注，于化疗第1—5日使用。两组患者均以连续治疗20 d为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗前后临床体征变化，同时检查肝肾功能、心电图、X线及不良反应发生情况。采用间接免疫荧光法检测患者细胞免疫指标，包括CD3+、CD4+。于治疗前后抽取两组患者的静脉血进行血常规检查(中性粒细胞计数、血红蛋白含量及血小板计数)；采用血清酶方式检测肝功能指标，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)；采用尿液显微镜或化学检查方式测定患者肾功能指标变化情况，包括血尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)及血清尿素。

1.4 疗效评定标准

参照《血液病诊断及疗效标准》评定患者的临床疗效：完全缓解，症状、体征全部消失，中性粒细胞计数、血小板计数恢复正常，骨髓象原始粒细胞所占比例<5%；部分缓解，症状、体征已显著改善，中性粒细胞计数、血小板计数基本恢复正常，骨髓象原始粒细胞所占比例为5%～20%；未缓解，症状、体征及骨髓象均无改善。总缓解率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患者治疗前后细胞免疫水平比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+水平的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患者CD3+、CD4+水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗前后其他指标水平比较

治疗前后，两组患者中性粒细胞、血小板计数、血红蛋白含量、ALT、AST、BUN、血尿素及血肌酐水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

3 讨论

目前，AML的病因尚不完全清楚，但近年来，该病的发病率越来越高。老年AML患者通常伴有生理机能下降，脏器功能减退，同时合并其他慢性疾病，对传统抗肿瘤药的敏感性较低，耐受性有限，故治疗效果并不理想。

CAG方案是治疗AML的常用方案[7]。该方案采用阿克拉霉素、阿糖胞苷及粒细胞集落刺激因子进行化疗。阿克拉霉素是蒽环类抗肿瘤药，具有高亲脂性，可迅速转运后高浓度存在于细胞中；其作用机制为嵌入病变细胞的DNA上，通过抑制核酸合成，有效阻断细胞周期[8]。阿糖胞苷为细胞周期特异性药物，主要对S增殖期细胞发挥作用，该药通过抑制细胞DNA合成，促进干扰细胞增殖，加速肿瘤细胞的凋亡[9]。粒细胞集落刺激因子是糖蛋白，可直接作用于造血祖细胞，促进造血祖细胞的增殖和分化，刺激单核巨噬细胞及粒细胞成熟，并向外周血释放，提高巨噬细胞及嗜酸性细胞的多种功能，缩短骨髓抑制的作用周期，减少药物的不良反应[10]；还具有杀伤白血病细胞的作用，可增强幼稚细胞的药物敏感性。

表3 两组患者治疗前后各项指标比较Tab 3 Comparison of various indicators before and after

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups[cases (%)]

近年来，随着临床对血液系统恶性肿瘤研究的深入，发现AML的形成与患者机体中HIC-1A、P15及ER等抗癌基因出现异常甲基化有关[11]。当抗癌基因出现异常甲基化现象，会削弱抗癌基因的抗肿瘤能力，导致肿瘤进一步发展、分化，同时还会影响化疗药的作用[12]。因此，单用CAG方案治疗老年AML患者的疗效欠佳。本研究在传统CAG方案治疗基础上加用地西他滨治疗。地西他滨通过抑制细胞DNA甲基转移酶，减少DNA甲基化现象，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用；还可避免耐药性的发生，是目前最强的DNA甲基化特异性抑制剂。研究结果表明，当AML患者机体处于免疫抑制状态时，其外周血调节性T细胞水平会明显升高，而CD3+、CD4+水平会明显下降，且化疗药在杀灭肿瘤细胞的同时会不可避免地损伤免疫细胞，导致患者免疫功能下降[13]。地西他滨具有调节T细胞的作用，原因是该药可促进CD4+、CD25+的形成，从而调节T细胞，建立相对稳定的T细胞系，起到抑制免疫应答的作用[14]。本研究结果显示，观察组患者的总缓解率明显高于对照组；治疗后，观察组患者CD3+、CD4+水平明显低于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组患者中性粒细胞、血小板计数、血红蛋白含量、ALT、AST、BUN、血尿素、血肌酐水平及不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。与何玲等[15]的研究结果相符。

综上所述，地西他滨联合CAG方案治疗老年AML的疗效显著，能充分抑制细胞免疫功能，且安全性高。

[1]李佳，胡荣，廖爱军，等.FLAG方案与CAG方案治疗复发、难治性急性髓系白血病的疗效比较[J].现代肿瘤医学，2011，19(12)：2530-2533.

[2]谢瑜，谭琳，聂波，等.CAG方案治疗老年急性髓系白血病疗效观察[J].中国医药导报，2011，8(2)：151-152.

[3]张起，张立新，徐光如，等.CAG方案治疗老年急性髓系白血病疗效观察[J].医学临床研究，2012，29(4)：733-734.

[4]苏迪.CAG方案治疗老年急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的疗效进展[J].医学综述，2016，22(22)：4425-4429.

[5]张云平，陈亚峰，吴文忠，等.CAG方案治疗老年急性髓细胞白血病的临床观察[J].湖南中医药大学学报，2011，31(2)：26-28.

[6]刘芳.CAG方案治疗初治老年急性髓系白血病的疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志，2012，15(6)：846-847.

[7]张维德，冉学红，王越，等.CAG方案治疗初诊老年急性髓细胞白血病疗效观察[J].山东医药，2013，53(4)：73-75.

[8]Blum W，Garzon R，Klisovic RB，et al.Clinical response and miR-29b predictive significance in older AML patients treated with a 10-day schedule of decitabine[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107(16)：7473-7478.

[9]杨晓煜，王琰，刘乃嘉.CAG方案治疗老年初治急性髓性细胞白血病疗效观察[J].山东医药，2012，52(30)：72-73.

[10] 王智，曹海武，周仲昊，等.减半剂量CAG方案治疗高龄老年急性髓细胞白血病临床研究[J].临床和实验医学杂志，2012，11(24)：1956-1956.

[11] 冯锐，张海霞.CAG方案初治22例老年急性髓细胞白血病疗效分析[J].肿瘤学杂志，2014，20(8)：685-687.

[12] 于锦香，蔡冬梅，王晓雪，等.地西他滨联合CAG治疗老年急性髓系白血病的疗效观察[J].实用药物与临床，2013，16(3)：211-213.

[13] 蒋茜，许铖铖，刘红利，等.急性髓细胞白血病患者外周血淋巴细胞亚群的特征及临床意义[J].细胞与分子免疫学杂志，2015，31(2)：244-247.

[14] 郭昊，何向辉，朱理玮.地西他滨诱导体内Foxp3基因表达上调延长心脏移植小鼠的存活时间[J].中华器官移植杂志，2013，34(6)：370-373.

[15] 何玲，王健.CAG方案治疗老年人急性髓细胞白血病20例疗效观察[J].贵州医药，2011，35(11)：991-992.