口服普萘洛尔治疗婴幼儿体表血管瘤的临床研究

彭慧子 周林 杨壮群

[摘要]目的：观察普萘洛尔在婴幼儿体表血管瘤中的临床疗效及药物安全性。方法：婴幼儿体表血管瘤患儿28例，给予普萘洛尔治疗，治疗前、后测定其心率、肝腎功能及甲状腺功能，分析普萘洛尔在婴幼儿体表血管瘤中的临床疗效及安全性。结果：28例患儿，治疗1个月后血管瘤范围或者体积均有不同程度的变小，瘤体局部的皮温较治疗前明显下降，质地变软，表面皮肤张力明显减小，局部皮肤纹理变得更加清楚。随访半年后，5例血管瘤完全消退，瘤体消失，局部皮肤恢复正常纹理、无瘢痕，皮温恢复正常；16例治疗后血管瘤明显改善，停药后未见反复，7例治疗未满6个月，失访。28例患者用药第1d、2d及3d心率水平未见明显异常（P>0.05），用药后1h、3h及6h心率均显著低于用药前（P<0.05）；治疗后肝、肾功能及甲状腺功能与治疗前相比，无显著性差异（P>0.05）。结论：婴幼儿体表血管瘤采用口服普萘洛尔治疗效果理想，药物安全性较高，不会引起肝肾功能异常等，能提高临床治疗效果，值得推广应用。

[关键词]婴幼儿血管瘤；普萘洛尔；治疗效果；药物安全性

[中图分类号]R732.2 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2018）04-0064-04

Clinical Study of Oral Propranolol Treatment for Superficial Infantile Hemangiomas

PENG Hui-zi，ZHOU Lin，YANG Zhuang-qun

（Department of Plastic and Aesthetic Surgery， the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University，Xian 710043，

Shaanxi ，China）

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy and safety of oral propranolol treatment for superficial infantile hemangiomas. Methods 28 infants were admitted to hospital with superficial infantile hemangiomas. Infants were given oral propranolol after diagnosis. The heart rate， the function of liver， kidney， and thyroid were measured before and after taking medicine. The clinical efficacy and safety were assessed of oral propranolol treatment for superficial infantile hemangiomas. Results 1 month after the treatment， the size and volume of the tumor decreased in various degrees. The surface tension decreased obviously and the texture of the local skin became more clearly. 5 cases were completely regressed in six months. The tumor was vanished and the local skin was restored to normal texture without scar formation， and the skin temperature returned to normal too. 16 cases were improved without recurrence after stopping medicine. 7 cases were treated for less than 6 months. They were lost to follow-up. There was no significant difference of the heart rate among the first day， the second day and the third day after taking medicine（P>0.05）. And the heart rate in the1h， 3h， and 6h after takingmedicine was significantly lower than that before taking medicine（P<0.05）. The function of liver， kidney， and thyroid has in child patient had no significant difference between before and after taking medicine（P>0.05）. Conclusion Oral propranolol treatment for superficial infant hemangiomas was effective and safety without causing abnormal liver and kidney function. Oral propranolol can improve the clinical effects and it deserve application and dissemination

Key words： infantile hemangioma； propranolol； therapeutic effect； drug safety

血管瘤是临床上常见的良性肿瘤，患儿发病后以内皮细胞过度增生为主要临床特征。目前，临床上对于体表血管瘤治疗方法较多，包括：激素治疗、干扰素注射治疗、硬化剂注射治疗、激光治疗和手术治疗，这些治疗方法虽然能改善血管瘤外观，但属于有创治疗，预后容易遗留瘢痕，治疗过程因患儿配合度差，安全性较低，难以达到预期的治疗效果。普萘洛尔是临床上常用的治疗药物，最早于2008年法国医生将其运用于心肌病伴血管瘤及心输出量增加的患儿中，并取得了惊人的治疗效果。后经不断实践和研究发现，将普萘洛尔运用于颌面部血管瘤中能引发血管瘤发生不同程度的萎缩，但普萘洛尔对于体表血管瘤的具体疗效及药物安全性尚缺乏报道。本研究选取2012年4月-2014年12月笔者医院收治的28例婴幼儿体表血管瘤患儿作为研究对象，采用普萘洛尔进行治疗，取得了较好疗效，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料：28例体表血管瘤患儿，其中男8例，女20例，年龄2～13月，平均（6.7±1.3）个月；病变部位：头面部15例，四肢9例，胸腹部4例。入院检查可见瘤体呈鲜红或暗红色草莓状，突出皮面，界限清楚，压之褪色，无触痛。瘤体处于快速增殖中，且严重影响器官功能或容貌外观。排除口服普萘洛尔禁忌证，如：哮喘、过敏性鼻炎、气管支气管炎、肺炎、心动过缓、心率不稳、重度房室传导阻滞、心源性休克、低血压及心力衰竭等。该组患儿家属均迫切要求采用该方法治疗并能够理解、配合普萘洛尔治疗和观察的过程。

1.2 治疗方法：治疗前详细询问病史，进行系统的体格检查和血管瘤的专科检查，并做心电图、血常规、肝肾功及空腹血糖检查。服药方法：28例均住院观察治疗，开始治疗时剂量逐渐增加，第1天口服剂量为1mg/kg/d，第2天为1.5mg/kg/d，第3天为2mg/kg/d，2次/d，每12h一次，于喂奶后30min服用，每次服药后1h监测心率和血压并记录，治疗量持续3d，患儿无异常症状和体征则可出院，在家继续2mg/kg/d，12h一次分服。出院后每周复测心率，每个月复诊，观察并记录血管瘤大小、质地、颜色的变化，测心率，复查肝肾功能、心肌酶，并根据体重變化调整剂量，处理不良反应。1个疗程为6个月，停药观察1个月，根据情况决定是否需行第2个疗程。治疗即将结束时剂量逐渐减少，第1天口服剂量为1.5mg/kg，第2天，1mg/kg，均按12h一次分服，然后停药。治疗前后对患儿心率、肝肾功能及甲状腺功能进行测定。

1.3 统计学分析：采用SPSS18.0软件处理，计数资料行 检验，采用n（%）表示，计量资料行t检验，采用（x?±s）表示，P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床治疗效果：28例患儿用药后的第2～4天观察到红色血管瘤由鲜红色变为暗红色，血管瘤充盈度减小，表面出现皱缩，瘤体皮温下降。治疗1个月后患儿血管瘤范围或者体积都有不同程度的变小，瘤体局部的皮温较治疗前明显下降，质地变软，表面皮肤张力明显减小，局部皮肤纹理变得更加清楚。随访半年后5例血管瘤完全消退，瘤体消失，局部皮肤恢复正常纹理、无瘢痕，皮温恢复正常；16例治疗后血管瘤明显改善，停药后未见反复，7例治疗未满6个月，失访。

2.2 患儿服药3d前、后心率变化情况：28例患者用药第1～3天心率水平未见明显异常（P>0.05）；患儿用药后1h、3h及6h心率均显著低于用药前（P<0.05），见表1。

2.3 患儿治疗前、后肝肾功能及甲状腺功能水平比较：28例患儿治疗后肝、肾功能及甲状腺功能与治疗前相比，差异无显著性（P>0.05），见表2。

3 典型病例

患儿，男，2个月，右上肢广泛红斑2个月。患儿出生后发现右上肢出现小红点，后逐渐增大，突出皮面，无其他不适，未经治疗。体检见右上肢广泛红色草莓状突起形成，边境清楚，无溃烂，质软，按压后颜色变淡，松手后恢复红色，无触痛，无血管搏动，未闻及血管杂音，患儿无哮喘病史，心电图检查无异常。诊断：给予口服普萘洛尔治疗，初始剂量第1天为1mg/kg/d，第2天为1.5mg/kg/d，第3天为2mg/kg/d，2次/d，每12h服药1次，于喂奶后30min服用，每次服药后1h监测心率和血压，均未见异常，后继续按2mg/kg/d，每天分2次服用，每周监测血压及心率，均未见异常，无腹泻，饮食及活动均无影响。服药后1个月，瘤体停止增大，颜色变暗。服药后2个月，瘤体颜色明显变暗。服药后5个月，瘤体基本消退。停药后1年，瘤体无复发（见图1）。

4 讨论

婴幼儿血管瘤是一种常见的良性、血管内皮细胞增生性肿瘤，好发于早产儿、女婴，在我国新生儿的发病率为1%～2%，出生后1年，发病率增加到12%。婴幼儿血管瘤大多于出生后1周发病，男女比例约为1∶3。低出生体重是血管瘤发病的危险因素，体重低于1 000g的早产儿，发病率是正常婴儿的2倍，上升到22.9%，婴儿体重每减少500g，患血管瘤的风险可增加40%。婴幼儿血管瘤其自然病程可包括增殖期、消退期和消退完成期。其区别于脉管畸形等其他血管病变的主要特征可总结为：出生时没有或很小，出生后2～4周被患儿家长发现，4周～1年内快速生长，1年后开始消退，80%的患者在7～12岁就基本或完全消退。

婴幼儿血管瘤有两个典型的快速增殖期，第一个在出生后4～6周，第二个在4～5个月。快速增殖期瘤体常表现为鲜红色，出现触痛、溃疡、出血等临床症状，该期血管瘤镜下常表现为血管内皮细胞增生，密集呈团状，细胞圆而大，细胞团内见微血管增生，管腔内无血细胞。电镜下见内皮细胞有丝分裂活跃。消退期常于出生1年后出现，该期瘤体色泽渐转为灰暗，体积逐渐缩小，镜下可见大量肥大细胞，血管内皮细胞呈扁平状，逐渐失去增殖能力，大部分微血管闭塞消失，以纤维脂肪组织增多。消退完成期，大部分血管瘤消退完成，被纤维脂肪组织替代。

婴幼儿血管瘤经过较长的消退期，可渐渐萎缩。曾有研究发现，6岁前能消退的瘤体，62%能在消退后达到最佳美学效果，若6岁前不能消退，80%的患者在消退后可能会出现皮肤过多、瘢痕、毛细血管扩张等现象。且婴幼儿血管瘤好发于头面部，发病位置特殊，常累及重要器官。如在早期增生过程中不及时治疗，任其自然发展，可能会出现局部并发症，导致严重的功能障碍和（或）容貌破坏，因此，在增殖期需要接受积极的干预治疗，以加速其消退过程。

普萘洛尔是一种非选择性β受体阻滞剂，临床上主要用于各种快速性心律失常、高血压等心血管系统疾病的治疗，以及婴幼儿和儿童心脏疾病或新生儿甲状腺功能亢进等治疗。通过竞争性拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动，降低心脏收缩力与收缩速率，抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，抑制肾素释放，降低心排出量而发挥作用。口服后经肠道吸收，肝脏代谢，在心、肺、脑、肾血药浓度较高。主要不良反应有心动过缓、低血糖、支气管痉挛等。由于普萘洛尔能透入神经系统，还可能出现眩晕，嗜睡及失眠等中枢神经系统不良反应。用于治疗心绞痛时骤然停药可出现较高发作率的停药反应，甚至可诱发急性心梗。因此，在治疗婴幼儿血管瘤时，服药前应给予三大常规，心脏彩超，肝肾功，甲状腺功能等检查，在确保心、肝、肺、肾功能良好的前提下服药，服药后密切观察患儿血压、心率、肝腎功及血糖的变化，停药时应注意逐渐减量，并定期随诊及时复查。

婴幼儿血管瘤，传统的治疗方法很多，从整形美容外科的角度出发，以无创、不留瘢痕及无继发损害为原则，虽然激光、冷冻、平阳霉素注射治疗效果尚可，但治疗过程都较为痛苦且有可能留下瘢痕，使其在临床应用特别是在头面部患者的应用中受到限制。大剂量的肾上腺皮质类固醇激素是严重的婴幼儿血管瘤传统的一线治疗药物，但长期使用大剂量的激素会使患儿的免疫系统受抑制，并出现胃部不适，库欣症状，精神异常烦躁，体内钙丢失等现象，甚至可能影响患儿生长发育，而且该疗法促进瘤体退化的效果不稳定。

2008年，普萘洛尔可首次被用于治疗婴幼儿血管瘤并取得良好效果[19]，之后普萘洛尔被广泛用于血管瘤的治疗并取得显著疗效[20-21]。对于普萘洛尔可治疗血管瘤的相关机制尚不清楚，笔者推测普萘洛尔作用于机体后可能通过收缩血管、抑制血管瘤内皮细胞的增殖，抑制血管生成剂加速内皮细胞的凋亡；同时也可能通过抑制机体表达碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子等多种途径抑制血管瘤生长，最终达到治愈效果[22-23]。

综上所述，婴幼儿体表血管瘤采用口服普萘洛尔治疗效果理想，药物安全性较高，极少引起肝、肾功能异常等，能有效提高临床疗效，具有良好的临床推广应用前景。

[参考文献]

[1]郑家伟，张凌，陈正岗.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识[J].中国口腔颌面外科杂志， 2013，11（2）：161-164.

[2]李鹏，李东繁，郭正团.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤溃疡疗效观察[J].中国皮肤性病学杂志，2013，27（2）：151-152+155.

[3]李国顺，张强，李京雨，等.应用平阳霉素碘油乳剂治疗肢体血管瘤[J].中华临床医师杂志：电子版，2012，6（11）：205-206.

[4]张连仲，董长宪，吴刚，等.彩色多普勒超声鉴别小儿皮肤软组织血管瘤与血管畸形[J]. 中华超声影像学杂志，2000，9（8）：475-476.

[5]赵忠芳.普萘洛尔治疗血管瘤分子机制的初步研究及临床应用[D].新疆医科大学，2011： 123-126.

[6]Peridis S，Pilgrim G，Athanasopoulos I，et al.A meta-analysis on the effectiveness of propranolol for the treatment of infantile airway haemangiomas[J].Int J Pediatric Otorhinolaryngol，2011，75（4）：455-460.

[7]Naouri M，Schill T，Maruani A，et al.Successful treatment of ulcerated haemangioma with propranolol[J].J Euro Acad Dermat Venereol，2010，24（9）：1109-1112.

[8]Storch CH，Hoeger PH.Propranolol for infantile haemangiomas： insights into the molecular mechanisms of action[J].Br J Dermatol，2010，163（2）：269.

[9]殷炜，黄志见，周生儒.口服普萘洛尔治疗婴儿型血管瘤的效果观察[J].中国现代医药杂志，2013，15（10）：5-8.

[10]宇文婷，梁衍灿，陈伟良，等.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤53例近期疗效分析[J].中国口腔颌面外科杂志，2013，11（5）：407-411.

[11]王书军，陈濛，于海洲，等.口服普萘洛尔治疗严重婴幼儿血管瘤的临床观察[J].中国美容医学，2013，22（15）：1616-1618.

[12]刘学键，邰茂众，秦中平，等.口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效观察[J].中华妇幼临床医学杂志：电子版，2013，9（4）：464-466.

[13]赵怡芳，贾俊.低剂量普萘洛尔联合低剂量泼尼松治疗血管瘤：一种新的治疗选择[J].中国口腔颌面外科杂志，2013，11（4）：338-339.

[14]麦华明，郑家伟，张凌，等.普萘洛尔对血管瘤中HemSC凋亡和VEGF、bFGF表达的影响及临床意义[J].中国口腔颌面外科杂志，2013，11（4）：287-296.

[15]林晓斌，蔡湘娜，纪影畅，等.口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床观察[J].汕头大学医学院学报，2013，26（1）：33-34.

[16]郑家伟，张凌，陈正岗.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤专家共识[J].中国口腔颌面外科杂志， 2013，11（2）：161-164.

[17]徐蒙.普萘洛尔对婴幼儿血管瘤组织中血管内皮生长因子表达的影响[J].中华全科医学， 2013，11（2）：222-223.

[18]史川，王培燊，陈江谊，等.普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床分析[J].廣东医学，2012， 33（9）：1327-1328.

[19]Léautélabrèze C，Sansmartin V.Infantile hemangioma[J].Presse Médicale，2010， 39（4）：499-510.

[20]Bangiyev JN，Gurgel R，Vanderhooft SL，et al.Reversible profound sensorineural hearing loss due to propranolol sensitive hemangioma in an infant with PHACE syndrome [J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，

2017，103：55-57.

[21]Alsmman AH，Mounir A.Combined oral propranolol with intralesional injection of triamcinolone acetonide in treatment of infantile periocular hemangiomas [J]. Clin Ophthalmol，2017，11：2177-2181.

[22]Rotter A，de Oliveira ZNP.Infantile hemangioma： pathogenesis and mechanisms of action of propranolol [J].J Dtsch Dermatol Ges，2017，15（12）：1185-1190.

[23]Guo X，Zhu X，Liu D，et al.Continuous delivery of propranolol from liposomes-in-microspheres significantly inhibits infantile hemangioma growth[J].Int J Nano Med，2017，12：6923-6936.