第八届中国药理学会补益药药理专业委员会学术研讨会论文摘要
2018-06-17
2018年7月22日～26日 中国·哈尔滨
认知药研究的新突破
张均田 楚世峰 王晓英
中国医学科学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】认知药物分为两大类，一类是认知障碍改善药，另一类是能提高正常人和动物认知功能的药物。这类药物至少要满足三个标准：①能使健康人和正常动物的认知功能进一步提高，②长期应用无毒性和严重副作用，③生理性作用机制已得到阐明。此外，如果药物纯度高、结构清楚则更为理想。国际上把这类药称之为“聪明药”（smart drug）。世界各国认知工作者千方百计寻找聪明药，迄今为止均未成功。我们从中医补益药人参研究入手，发现人参皂苷Rg1符合聪明药的所有标准。我已在去年9月英国的一次国际会议和国内几个刊物上发表了这一研究结果。
我们按照国际上认知评价的两项指标考察了它的药效学。①给断乳小鼠喂Rg1四周，step down和step through试验均证明记忆获得有显著提高。同时，脑重、脑皮层厚度和海马突触密度显著增加。②采用正常成年大鼠，Rg1在麻醉和清醒自由活动大鼠均证明了增强基础突触传递，诱导LTP并伴有苔藓纤维发芽数增加和GAP-43（轴突生长蛋白）表达增加。已知苔藓纤维的突触可产生非NMDA受体依赖的LTP，轴突生长蛋白可促进生长、延伸以及树突和树突棘 （spine）的增加。
Rg1不但能提高正常动物的认知功能，也能改善认知障碍。如Tab.1所示，Rg1 5～10 mg·kg-1对十种认知障碍模型均有改善作用。
临床观察到Rg1或含有Rg1的人参、西洋参提取物可提高健康志愿者的认知功能和改善病人的认知障碍。Rg1兼具两种药物功能应如何解释，是否有共有机制？这是本研究中的重中之重。如能找出两项功能的共有机制，就如同拨开云雾见青天。经深入研究，Rg1具有以下的多靶点作用机制：
1.在神经递质中，促智功效最为肯定明确的是ACh和DA。近十几年来的研究，科学家十分推崇DA，认为它对认知过程有多重作用，除改善记忆、提高突触可塑性，还能促进思维，在决策和减少耗能中起重要作用。研究证明，Rg1可显著提高脑皮层和海马中的ACh和DA含量。这无论是在正常脑还是痴呆脑中均有助于认知功能提高。
Tab.1 人参皂苷Rg1对多种记忆障碍模型的改善作用
2.LTP被认为是学习记忆的神经生物学基础，在麻醉和清醒自由活动大鼠，Rg1均能增强基础突触传递，诱导LTP。机制研究表明NOS的选择性抑制剂7-NI可抑制Rg1引起的LTP，而NOS的前体Arg又可逆转7-NI的作用，明确地告诉我们：nNOS是突触可塑性形成的主要调控因子。NO在调控记忆和突触可塑性中的重要作用，已是尽人皆知，在此无需多说。
3.给正常大鼠或应激大鼠Rg1后血中睾丸酮水平显著提高，睾丸酮通过五种途径加强认知功能。
① 睾丸酮自身有增加基础突触传递诱导LTP的作用。
② 睾丸酮作用于下丘脑，提高DA的合成与释放，然后DA转运用至海马脑皮层等脑区发挥促智功效。
③ 睾丸酮激活NOS释放NO起促智作用。
④ Rg1可降低应激所致的PHA轴的兴奋性，从而抑制糖皮质激素（glucocorticoid）的大量释放，避免记忆的破坏。
⑤ 在急性应激和慢性不可预知的应激试验中Rg1有显著的抗抑郁作用，并对抑郁伴有的睡眠障碍、认知障碍、性功能障碍、突触障碍等有改善作用。迄今为止，文献中尚无任何一种药物或化合物有像Rg1那样的作用特点。
4.人体在生理情况下存在多种学习记忆信号传导途径，其中，CaMKⅡ-ERK信号通路被称为“记忆的开关”（memory switch），我们研究证明Rg1在正常大鼠激活的学习记忆信号通路正是CaMKⅡ-ERK信号通路。首先，Rg1提高细胞内钙水平激活CaMKⅡ，高峰出现在给药后2分钟，随后磷酸化ERK，高峰出现在4分钟，8分钟开始启动CREB磷酸化过程。磷酸化的CREB转录和表达的基因产物被鉴定为FOS蛋白，BDNF和NT-3。这些基因产物可引起记忆和突触可塑性的形成与巩固。人体内每一种生理事件和病理事件都有各自的信号转导通路，药物也能产生一种或多种信号通路，也许还能使偏离生理情况的“歧途”回归正常途径。
5.Rg1在正常动物（沙土鼠）能够上调海马区神经发生（neurogenesis）和正常大鼠的突触新生（synaptogenesis）能力。那么，Rg1促神经发生和突触新生的意义何在？先看CNS疾病，CNS疾4病不下千百种，原因各异，但它们有一个共同的病理改变是神经元丢失，丢失到一定程度就会出现疾病。再谈认知障碍，认知障碍会不断发展，由轻度认知障碍发展到中度再到重度认知障碍，最后陷入痴呆（认知障碍的极限）。关于认知障碍和痴呆的病因及发病机制，过去几十年的研究重点都放在老年斑，神经纤维缠结。其实，在痴呆发病前10～15年，认知功能正常或只有轻微障碍，美国用合成的Aβ1-42制成疫苗，可清除老年斑，减少Aβ脑内沉积和神经纤维缠结，但无改善认知障碍的作用，甚至认知障碍继续发展，恶化。经多方探索，所有类型的痴呆、PD、神经错乱和抑郁症等均有突触丢失。于是突触丢失才是痴呆发病的主要原因得到广泛支持，甚至有美国科学家提出“突触丢失=痴呆”。上述神经元的突触丢失，该如何治疗呢？从理论上讲，促进神经发生和突触新生，长出新的神经元和新的突触以取代损伤或已死亡的神经元和突触是最明智的策略之一。
从上述研究可得出以下几条看法或结论：
1.多靶点药物分成三类：一类，多药组成的多靶点药物。二类，多成分组成的多靶点药物。三类，单一成分具有多靶点的药物。人参皂苷Rg1对认知过程现多靶点作用，属于第三类多靶点药，价值较大。
2.Rg1的多方面作用机制都是正常动物生理情况下取得的。
3.Rg1的主要靶点是NMDA受体和NOS，对它们进行激活，可改善学习记忆，提高突触可塑性，也是神经发生和突触新生的主要机制。性激素包括雌激素和雄激素的促智作用明显，应予更加关注和重视。
4.当前国际上研究和开发聪明药遇到困难，Rg1为开发聪明药提供了成功的范例，值得借鉴。
5.生理性多靶点作用机制是解释认知障碍，改善和提高正常人和动物认知功能基本机制，推测，天然产物和传统药物比合成药可能有更高的筛选命中率。
6.口服和脑内注射的生物活性测定，结合药代动力学研究，否定了日本学者Kobashi有关人参皂苷是前药的理论，我们提出了人参皂苷原型及其代谢产物都有生物活性的“共享学说”。
下面再谈两个问题：
一、 原始创新的过程与体会
1.什么是灵感思维？
科研工作要抓问题的关键，取得突破，我给学生讲课时喜欢举这样一个例子：猴子生性喜吃香蕉，把香蕉吊在半空中，地面有把椅子，一根竹竿等物件，猴子能跳，可怎么往上跳，就是够不着香蕉，拿竹竿还是不够高，够不着，突然想到了椅子，爬上椅子，手持竹竿，把香蕉取了下来，这叫“顿悟”，也即灵感思维。文学家的“神来之笔”，军事指挥家的“出奇制胜”，思维战略家的“豁然开朗”，发明家的“茅塞顿开”等等都说明灵感这一特点，灵感来源于信息的诱导，经验的积累，兴趣和事业心的催化。
2.怎样进行原始创新？
研究工作不能安于常规，禁锢于旧框。尽管你日夜加班，也难有所创新。原始创新是有“敢为天下先”的情怀，勇于实践，反复探索，不断积累知识、经验和灵感，有所感悟、启示、联想，不断思索、消化、升华，实现前人没有实现的梦想，发现前人没有捕捉到的信息，提出前人未曾有过的观点、学说或理论，这就是我理解的原始创新。
现在我就谈谈，为了探索和开发聪明药，我和我的同事们过作哪些探索，取得了什么样的研究结果和突破。
① 认知功能和性功能是人的两大本能，它们之间有怎样的联系，是否有相同的作用机制。
② Rg1既能提高正常动物和正常人的认知水平，又能改善认知障碍，它们的共同的生理性机制是什么？
③ 为什么有人聪明，有人愚笨，我们对“聪明脑袋什么样”进行了探索，希望有所启示。
④ 西方国家几十年来寻找聪明药研究失败，对其不成功的原因进行了分析。
通过以上四方面的探索，分析和总结，聪明药是怎样性质的一种药物，应该具备哪些标准，已了然于胸。认知过程有哪些靶点，应激活哪些重要靶点，形成的作用机制。技能提高正常动物和健康人的认知水平，不能改善认知障碍，已有清晰的了解。
Rg1的研究中参考了中医学的观点和智慧，融入了现代医学的先进理论和技术，研究结果与预想的高度吻合，这样，身兼两种认知功能，作用神奇，机制独特的新型认知化合物诞生了。
二、 开发聪明药的重要意义
1.认知障碍和神经退行性疾病逐年增高，给病人、家庭和社会带来沉重负担，但病人总量毕竟只占世界总人口的少数，人类的大多数认知功能是正常的或基本正常（如亚健康人群），所以发明和生产聪明药是为人类大多数服务。
2.人类的智能无比巨大，但就人类的每一份子来看，只利用了大脑潜能的十分之一二，也即十分之八、九未被利用，存在智力极大提升的空间，这为发展聪明药提供了理论依据。
3.人类的极大多数认知功能正常，但他们也需提高智能和预防智能下降，因为人的智能随时有波动、有下降的趋势，造成认知能力下降的原因 多，应激、大气污染、外伤或重力撞击头部、不运动或剧烈运动、思虑过度、情感障碍（抑郁、焦虑）、营养过度，甚至包括服用vitc过量，损害认知的药物等等，聪明药既能提高正常人和认知障碍病人的记忆，也能预防智力的下降。
广泛查阅国内外文献，至今尚无任何报道已开发成功聪明药。当然，更无既能提高正常动物和正常人的认知功能又能改善认知障碍的药物，表明人参皂苷Rg1的研究成果是认知药研究的重要突破，为聪明药的开发提供了成功的范例，它将对现代医学的发展起到促进作用，也是对中医药的很好继承和重要发展。
通讯作者：张均田，E-mail：zhangjt@imm.ac.cn
Ginseng and Ginsenoside as Soldiers Fight for Human Diseases
GAO Yan
Department of Neuroendocrine Pharmacology，School of Pharmacy，China Medical University，Shenyang，110122，China.
【ABSTRACT】Ginseng has been used as reinforcing drugs or for traditional Chinese medicine for aging，inflammation，stress，diabetes mellitus，liver diseases，and cancer.During these years，numerous animal experiments and human studies have been conducted to investigate the efficacy and safety of various types of ginseng components.Of notes，the anti-human disease effects of ginseng and ginsenosides are already reviewed and summarized.
In mammals，the master regulator of antioxidant defense is the Nrf2 pathway.Keap1/Nrf2/ARE is a really important cellular mechanism to control oxidative stress，which can induce many cytoprotective genes like HO-1 and NQO1.Inflammasomes are cytosolic multi-protein complexes that form in response to infectious or injurious challenges.Inflammasomes control the activity of caspase-1，which is essentialfor the maturation and release of IL-1β family cytokines.The NLRP1，IPAF and AIM2 inflammasomes recognize specific substances，while the NLRP3 inflammasome responds to many structurally and chemically diverse triggers.The role of gut microbiota in health and disease is becoming increasingly recognized.The microbiota，gut，and brain communicate through the microbiota-gut-brain axis in a bidirectional way which involves the autonomic nervous system between brain and gastrointestinal system.Visceral information is continuously fed into subcortical regions of brain including limbic system and the autonomic and neuroendocrine centers.This review critically evaluates the signaling pathways attenuated by ginseng and ginsenosides in various tissues with emphasis on liver diseases，neurodegenerative disorders，and diabetes mellitus.
【KEY WORDS】ginseng；ginsenoside；NLRP3/Nrf2；gut microbiota；human diseases
Corresponding author：GAO Yan，E-mail：gaoyantalentback@126.com
Establishment of a Valuable Mimic of Alzheimer's Disease in Rat Animal Model by Intracerebroventricular Injection of Composited Amyloid Beta Protein
SHANG Ya-zhen，WU Xiao-guang，CHENG Jian-jun，ZHANG Hui
Hebei Province Key Research Office of Traditional Chinese Medicine Against Dementia/Institute of Traditional Chinese Medicine，Chengde Medical College/Hebei Province Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Research and Development，Chengde，067000，China
【ABSTRACT】Alzheimer's disease （AD） is an irreversible，progressive brain disease that slowly destroys memory and is accompanied by neuron loss and structure change.With the increase of AD patients worldwide，the pathology and treatment of the disease has become a focus in the International Pharmaceutical Industry.Thus，the establishment of the animal model to mimic AD in the laboratory is of great importance.
In the present video，we describe a detailed protocol for establishing a mimic of AD in a rat animal model though intracerebroventricular injection of amyloid beta protein 25～35 （Aβ25～35） combined with aluminum trichloride （AlCl3） and anterodorsal thalamic nucleus injection of recombinant human transforming growth factor-β1 （RHTGF-β1） to rats.The related markers of AD were measured，including：spatial memory，neuronal structure and substructure，neuronal Aβ，and neurofibrillary tangles（NFT） production.This rat model demonstrates spatial memory impairment，neuronal structure and substructure pathological changes，neuron intracellular Aβ burden，and NFT aggregation，and provides a close mimic of the neuronal structure and function disorder to that of clinical AD patients.Thus，the presented AD rat model provides a valuablein vivotool for exploring neuronal function，neuronal pathology，and drug screening of AD.
The aim of the present study was to investigate the effects ofScutellaria barbataflavonoids （SBF）on memory impairment and neuronal injury induced by amyloid beta protein 25～35 in combination with aluminum trichloride （AlCl3） and recombinant human transforming growth factor-β1 （RHTGF-β1）（composited Aβ） in rats.Methods：The composited Aβ-treated model of Alzheimer's disease （AD）-like memory impairment and neuronal injury was established in male rats by right intracerebroventricular injection of composited Aβ，and the effects of SBF were assessed using this rat model.Spatial learningand memory of rats were assessed in the Morris water maze，and neuronal injury was assessed by light and electron microscopy with hematoxylin-eosin or uranyl acetate and lead nitrate-sodium citrate staining，respectively.Results：In the Morris water maze，memory impairment was observed in 94.7%of the composited Aβ-treated rats.The composited Aβ-treated rats took longer than sham-operated rats to find the hidden platform during position navigation and reversal trials.They also spent less time swimming in the target quadrant in probe trials.Optical and electron microscopic observations found significant neuropathological changes including neuron loss or pyknosis in hippocampus，typical colliquative necrosis in cerebral cortex，mitochondrial swelling and cristae fragmentation and a large number of lipofuscin deposits in the cytoplasm.Treatment with SBF （35～140 mg·kg-1） reduced the memory impairment and neuronal injury induced by composited Aβ.Conclusion：The results demonstrated that SBF-mediated improvement of composited Aβ-induced memory impairment and neuronal injury in rats provides an appropriate rationale for evaluating SBF as a promising agent for treatment of AD.
Acknowledgement：The project was supported by the Hebei Provincial Natural Science Foundation （No.C2009001007，H2014406048），the Hebei Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine （No.05027），and the Key Subject Construction Project of Hebei Provincial College，China
Corresponding author：Shang Ya-zhen，E-mail：shangyz1018@sina.com
NLRP3 Inflammasome Activation in the Thymus of MPTP-Induced Parkinsonian Mouse Model
WEN Lua，WANG Shuoa，YUAN Yu-hea
a.State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines，Institute of Materia Medica&Neuroscience Center，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing，100050，China
b.College of Pharmacy，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，410208，China
【ABSTRACT】Purpose：Ample evidence shows that Parkinson's disease （PD） is more than simply a central nervous system （CNS） disorder：the immune system appears to participate in PD pathogenesis.Extracellular misfolded α-synuclein （α-syn） may trigger an inflammatory response in the brain.Abnormal immune responses are involved in the development of PD，but little is known about the relationship between the thymus malfunction and the pathogenesis of PD.The present study investigated 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine （MPTP）-induced impairment in thymus and explored possible mechanisms involved in PD pathogenesis.Methods：After subcutaneous injection of MPTP （25 mg·kg-1） every 4 days for 40-days.Mice were anesthetized with chloral （400 mg·kg-1，i.p.）.The thymus gland was rapidly dissectedstored at -80℃ for biochemical analysis.In addition，mice were perfused with 4% paraformaldehyde （PFA） dissolved in PBS.After perfusion，tissues were collected for histological analysis，including histopathology and immunohistochemistry （IHC），transmission electron microscopy （TEM），western blotting（WB） and enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）.Reuslts：After subcutaneous injection of MPTP （25 mg·kg-1） every 4 days for 40-days，immune responses became unbalanced，with increased IL-1β concentrations.On histopathology，mice treated with MPTP displayed pathological involution and damaged ultrastructure of the thymus.Both the PD-related oligomericα-synuclein and oxidative stress related nitrated-α-synuclein （Tyr125，Tyr133） in mice treated with MPTP were elevated.Correspondingly，oxidative stress damage was detected in the form of increased 8-hydroxyguanosine staining.Moreover，MPTP significantly increased expression of caspase-8，NF-κB，NLPR3，and caspase-1 in the thymus.Discussion：These results suggested that MPTP was toxic to mouse thymus via a mechanism involving the NF-κB and NLRP3 inflammasome pathway.These results suggested that environmental factors may lead to pathological changes in the thymus that are similar to those in the central nervous system.A disordered thymus might take part in the development of PD，and its enhanced immune response might promote the degenerative changes in the brain.
Correspondence author：YUAN Yu-he，E-mail：yuanyuhe@imm.ac.cn
A Decade of Exploration on CMM Quantitative Spectrelementology
YANG Yan-tao1.2.5，HE Hong1.3，HU Chao1.3，DENG Kai-wen4，ZHOU Yi-qun1.5，LIU Weng-long1.2.5，SHI Ji-lian1.2.3，He Fu-yuan1.2.5
1.Department of Pharmaceutics，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，410208，China
2.Hunan Key Laboratory of Druggability and Preparation Modification for Traditional Chinese Medicine，Changsha，410208，China
3.Preparation and Evaluation Laboratory of Piece and Pharmaceutical of TCM，Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha，410208，China
4.The First Affinity Hospital，Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha，410208，China
5.Supramolecular Mechanism and Mathematic-Physics Chracterization Team for Chinese Materia Medica，Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha，410208，China
【ABSTRACT】CMM quantitative spectrelementology is a research method based on the information between chromatographic fingerprint and Chinese materia medica （CMM） theory.It has become a usual tool to character quantitatively researches of Chinese medicine theory.And it mainly includes spectrometerolgy，spectroefficacy，spectrokinetics and spectrodynamics，which are skeleton coupled quantitatively total quantum statistical moment standard （similarity） analysis with constituent's composition，efficacy，pharmacokinetics and pharmacodynamics respectively.Otherwise，it also could build the macro quality of CMM coupled with biologic entropy of information，apparent equilibrium constants and biological enthalpy；to still build CMM extraction，diffusion and release spectrelementologic system coupled with kinetics，dissolution kinetics and release kinetics of CMM；as well as to build network spectrelementologic system coupled with network pharmacology in recent years and to build CMM “molecular society” spectrelementologic system coupled with molecular imprinting index of supramolecular “imprinted template” in the current.With the continuous advancement of the theory of TCM and the development of the fingerprint technology as a method for the characterization of multiple component variable and analysis procedures，the basic theory of the CMM quantitative spectrelementology will be a “new normal”.However，owing to CMM quantitative spectrelementologic mathematical knowledge is difficult to be understood by readers.the author overview Professor He Fuyuan's modeling idea，mathematical model and parameter calculation procedures and application examples of CMM quantitative spectrelementology to better let readers understand their concept and use well it.
【KEY WORDS】chinese materia medica；quantitative spectrelementology；spectrodynamics；spectrometer；spectrokinetics；spectrodynamokinetics；chromatographic fingerprint；CMM extraction spectrokinetics；macro quality of CMM；superamolecule；network spectrelementology
Acknowledgement：The National Natural Science Fund （No.81573691，No.81703824），National Doctoral Fund（No.20124323110002）；Hunan province Key Laboratory construction projection （No.2016TP1017）
Corresponding author：He Fu-yuan，Professor of Hunan University of Chinese Medicine，doctoral tutor，mainly has engaged in the research of pharmacology，pharmaceutics，supramolecules and mathematical characterization of TCM；E-mail：pharmsharking@tom.com
Antidepressant-Like Effects of Ginseng and Ginsenosides in Central Nervous System
ZENG Ting1，WANG Zhen-zhen2，CHEN Nai-hong1，2
1.College of Pharmacy，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，410208，China
2.State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines，Institute of Materia Medica &Neuroscience Center，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing，100050，China
【ABSTRACT】Depression is a devastating mental disorder and major depressive disorder afflicts 16% of the global population in their lives.Currently available classical antidepressants require a minimum of 2～4 weeks of continuous treatment to elicit therapeutic relief in depressed patients and are associated with high rates of non-responsiveness and various side effects.Therefore，more safe and effective antidepressant therapies are needed.Here，we review recent advances in understanding the molecular mechanisms underlying the efficacy of traditional chinese medicine-ginseng and ginsenosides in ameliorating the symptoms of depression in humans and animal models.For instance，Panax ginseng exhibited an antidepressant-like effect through the BDNF/TrkB and Sirt 1/NF-κB signaling pathways.The anti-depression efficacy of ginseng total saponins may be largely attributable to its peripheral anti-inflammatory activity，interfering with hippocampal GSK-3β-CREB signaling pathway，reversing decrease of some plasticity-related proteins，and modulating 5-HT and 5-HT2AR expressions after depression.P.ginsengextract exerts antidepressant-like effect of CRS-induced depression by antineuroinflammatory and antioxidant （nuclear factor erythroid 2 related factor 2/heme oxygenase-1 activation） activities by inhibiting the HPA axis mechanism.Wild ginseng extract and intestinal metabolite of ginseng，20（S）-protopanaxadiol modulates depression-like behavior by regulating the expression of hypothalamic corticotrophin-releasing factor，Neuropeptide Y，glucocorticoid receptor，BDNF and neurofilament-L in hippocampus.Ginsenoside Rg1 displayed antidepressant activity through alleviating CORT-induced gap junction dysfunction，modulating the HPA and the HPG axis，activating the BDNF signaling pathway，upregulating hippocampal neurogenesis，and increasing protein kinase A （PKA） and cAMP-CREB phosphorylation levels.Ginsenoside Rg3 exerted antidepressant effect by regulating noradrenaline，adrenocorticotropic hormone，and corticosterone levels，promoting the hippocampal BDNF signaling pathway，and immune activation.Ginsenoside Rg5 has antidepressant activities via the activation of hippocampal BDNF system.Ginsenoside Re inhibited the stress-induced behavioral deficits by modulating the central noradrenergic system.5-HT（2A）receptors may play animportant role in mediating the antidepressant-like effect of ginsenoside Rb1.BDNF and the monoamine neurotransmitters 5-HT，DA，and NE are involved in Rb3's antidepressant-like effects.Thus，ginseng and ginsenosides are potentially more safe and effective candidates for easing stress and can therefore improve the symptoms of depression.
Corresponding author：CHEN Nai-hong，E-mail：chennh@imm.ac.cn
Effects of Thin Recipe of Buyang Huanwu Decoction on Cdk 5 and Apoptotic Factors in An Oxidative Stress Cell Model
FANG Liu1，CHU Shi-feng2，YUN Xiang3，LIU Shao-long2，Wang Yu-hong3，CAI Guang-xian3，CHEN Nai-hong2
1.Pharmacy School，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，410208，China
2.State Key Laboratory of Bioactive Substances and Functions of Natural Medicines，Beijing Key Laboratory of New Drug Mechanisms and Pharmacological Evaluation Study，Department of Pharmacology，Institute of Materia Medica，and neuroscience center，Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College，Beijing，100050，China
3.National Key Laboratory Co-built by Departments of Herbal Powder and New Drugs of Hunan Province，Traditional Chinese Medicine Powder Technology and Equipment of National and Local Joint Engineering Laboratory，Changsha，410208，China
【ABSTRACT】Objective：To explore the neuroprotective mechanism ofthin recipe of Buyang Huanwu Decoction（补阳还五汤精简方） on Cdk5 and apoptotic factors in an oxidative stress cell model.Methods：We established a PC12 cell model of oxidative stress damage using hydrogen peroxide（H2O2） at the concentration of 0.3 mmol·L-1co-cultured for 2h；PC12 cells were divided into four groups such as normal control，model，Buyang huanwu decoction and its thin recipe groups.MTT assays were performed to determine cells survival rates.Subsequently，we evaluated the content of extracellular L-LDH and intracellular GSH by Elisa，the extracellular ROS levels by FCM.In addition，the expression of Cdk5 and Tau were further analyzed to facilitate understanding of the neuroprotective mechanism by immunofluence，the mRNA levels of apoptotic factors such as Caspase 3 and the ratio of Bax/Bcl-2mRNA were determined by RT-PCR.Results：The thin recipe of Buyang huanwu decoction improved cells survival rates at the concentration of 1.0 mg·mL-1（P＜0.01），also increased the GSH activity and decreased L-LDH、ROS levels compared with model cells（P＜0.05）.Furthermore，we have observed lower expression of Cdk5 and Tau，as well as less mRNA of Caspase 3 and the ratio of Bax/Bcl-2 in the thin recipe of Buyang huanwu decoction groups than model groups（P＜0.05）.Conclusions：The neuroprotective effects of the thin recipe of Buyang huanwu decoctiona mediatedby Cdk5 signal pathwayto inhibitneuronal apoptosis after oxidative stress damage of PC12 cells，which demonstrated the reasonability and effectiveness of this new recipe simplified from Buyang huanwu decoction.
【KEY WORDS】thin recipe of Buyang Huanwu Decoction；oxidative stress cell model；Cdk5；Tau；Caspase3；Bax/Bcl-2
Revealing the Inhibitory Effect of Ginseng on Mitochondrial Respiration through Synaptosomal Proteomics
KONG De-zhi，LI Yun-shan，ZHANG Sai-hang，REN Lei-ming，ZHANG Wei
Institute of Chinese Integrative Medicine，Hebei Medical University，Shijiazhuang，China
【ABSTRACT】Ginseng，the active ingredients of which are ginsenosides，is the most popular herbal medicine and has potential merit in the treatment of cerebral disorders.To better understand the function of Ginseng in the cerebral system，we examined changes in the protein expression profiles of synaptosomes extracted from the cerebral cortical and hippocampal tissues of rats administered a high or low dose of Ginseng for two weeks.More than five thousand proteins belonging to synaptosomes were simultaneously identified and quantitated by an approach combining tandem mass tags with twodimensional liquid chromatography-mass spectrometry （LC-MS）.Regarding differentially expressed proteins，down-regulated proteins were much more highly induced than up-regulators in the cerebral cortical and hippocampal synaptosomes，regardless of the dose of Ginseng.Bioinformatic analysis indicated the majority of the altered proteins to be located in the mitochondria，directly or indirectly affecting mitochondrial oxidative respiration.Further functional experiments using the substrateuncoupler inhibitor titration approach （SUIT） confirmed that three representative ginsenosides were able to inhibit oxidative phosphorylation in mitochondria.Our results demonstrate that Ginseng can regulate the function of mitochondria and alter the energy metabolism of cells，which may be useful for the treatment of central nervous disorders.
Corresponding author：ZHANG Hui，E-mail：weizhang@hebmu.edu.cn
黄精抗缺血性脑卒中的药理研究进展
艾启迪1楚世峰2陈乃宏2
1.湖南中医药大学，长沙，410208，中国
2.中国医学科学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】黄精为百合科植物滇黄精（Polygonatum kingianumColl.et Hemsl.）、黄精（Polygonatum sibiricumRed.）或多花黄精 （Polygonatum cyrtonemaHua）的干燥根茎。按形状不同，习称“大黄精”、“鸡头黄精”、“姜形黄精”。具有补气养阴，健脾，润肺，益肾之功效，在传统中药中作为一种补益类药品而被广泛应用。黄精的主要活性成分为黄精多糖和甾体皂苷，其对心血管和神经系统疾病具有广泛药理活性。缺血性脑卒中约占脑卒中发病总数的70%，是我国第一致死性疾病，具有高致死率、高复发率和高经济负担的特点。近些年的研究表明，黄精多糖具有显著缓解脑缺血再灌注损伤的作用，其治疗机制复杂，可能涉及抗氧化、降血糖、降血脂等作用。现结合国内外文献对近10年以来有关黄精有效成分抗脑缺血的药理学研究进行综合分析，本文旨在对黄精及其主要活性成分黄精多糖的抗脑缺血再灌注损伤药理作用及分子机制进行综述，从基础研究及临床实践两个方面进行探讨，为进一步开发利用黄精类药物作为抗脑缺血药物并指导其临床应用提供理论依据。
通讯作者：陈乃宏，E-mail：chennh@imm.ac.cn
蝎镇痛活性肽Syb-prⅡ对三叉神经痛的镇痛作用研究
班梦祺 曹 义 曾 诚 李雪浩 宋永波 张景海 吴春福 李春莉
沈阳药科大学药理教研室，沈阳，110016，中国
【摘要】目的：三叉神经痛临床上常规治疗手段除药物镇痛外，少有治疗效果理想的干预手段。前期的研究证实了蝎活性多肽Syb-prⅡ对钠离子电压门控钠离子通道（VGSCs）有明显的影响，且同时在一些炎性痛模型研究中表现出良好的镇痛抗炎作用。因此，本实验对蝎毒重组多肽Syb-prⅡ对三叉神经痛的镇痛作用及可能的作用机制进行了研究。方法：本实验选用大鼠三叉神经口面部慢性缩窄环扎手术（IoN-CCI）模型，考察了Syb-prⅡ对模型大鼠机械痛，热痛以及自发性痛的作用，同时应用较新颖的啮齿动物步态分析系统考察了Syb-prⅡ对大鼠的运动协调能力是否有影响；采用Western blotting及免疫荧光等分子生物学及免疫学手段对离子通道及相关通路的表达进行了考察。结果：实验结果表明，4 mg·kg-1的Syb-prⅡ能够有效的缓解模型大鼠的机械触摸疼痛和热痛过敏，同时降低三叉神经感觉神经元上的MAPKs磷酸化水平和Nav1.8的蛋白表达水平。此外，通过步态分析系统，对大鼠各个关节和肌肉的控制能力考察结果表明，4 mg·kg-1的Syb-prⅡ未对大鼠的运动协调能力产生影响。结论：Syb-prⅡ对大鼠的运动能力没有明显影响，不会造成药源性共济失调。其对三叉神经病理性疼痛的作用可能是通过调节MAPKs通路磷酸化降低三叉神经感受神经元上Navl.8蛋白的表达，继而降低三叉神经痛大鼠手术侧口面部的机械痛阈值、热痛敏感性以及自发性疼痛，发挥较强的镇痛作用。
【关键词】神经病理性疼痛；共济失调；Navl.8；MAPKs
基金项目：辽宁省自然科学基金项目（No.2015020744），辽宁省教育厅项目（No.20160163L21），沈阳市科学技术计划项目（No.F-16-205-1-32）
通讯作者：李春莉，E-mail：lichunli_2012@126.com
黄芩茎叶黄酮干预冈田酸引起的大鼠皮层多个tau蛋白磷酸化位点的作用研究
高 杨 马 帅 商亚珍
河北省中医药抗痴呆重点研究室，河北省中药研究与开发重点实验室，承德医学院中药研究所，承德，067000，中国
【摘要】目的：探讨黄芩茎叶黄酮（SSF）对冈田酸（OA）引起的大鼠皮层tau蛋白多位点磷酸化的干预作用。方法：60只雄性健康SD大鼠，腹腔注射10%水合氯醛 （300 mg·kg-1） 麻醉，常规消毒，并置于大鼠脑立体定位仪上仰卧位固定，颅顶正中矢状切开，暴露硬脑膜并标记前囟点。前囟点为坐标原点，于其后0.8 mm、中线右侧旁开1.3 mm确认入针点，钻一直径为0.2 mm孔，进针点垂直插入带内芯的穿刺套管，插入3.5 mm缓慢旋出导管内芯直至见脑脊液溢出后将其置回。以牙托粉固定穿刺套管，缝合头部皮肤并消毒，分两次注入200 ng·kg-1OA（10% DMSO生理盐水溶解配制），间隔3 d。按同样方法注入等体积的10% DMSO生理盐水对照液制备假手术组。末次注射后分笼恢复饲养21 d，以Morris水迷宫进行记忆障碍模型筛选，模型成功大鼠连续灌胃SSF 25、50和100 mg·kg-136 d，Western blotting检测皮层中p-tau（Thr181）/p-tau（Thr205）/p-tau（Thr212）/p-tau（Thr217）/p-tau（Ser235） 的蛋白表达水平。结果：脑室注射OA可使大鼠皮层中p-tau（Thr181） / p-tau（Thr205） / p-tau（Thr212） / p-tau（Thr217） / p-tau（Ser235） 蛋白表达水平明显增加（P＜0.01，P＜0.05）。与假手术组比较，模型组p-tau（Thr181）、p-tau（Thr205）、p-tau（Thr212）、p-tau（Thr217）、p-tau（Ser235）蛋白表达分别增加了27.48%（P＜0.01）、36.85%（P＜0.01）、44.43%（P＜0.01）、1.91%、535.10%（P＜0.01）。三剂量SSF可不同程度地逆转OA所致大鼠皮层中上述几个磷酸化tau蛋白表达的增加。与模型组比较，三剂量SSF使p-tau（Thr181）蛋白水平分别上升了15.43%（25 mg·kg-1，P＜0.01），下降了19.92%（50 mg·kg-1，P＜0.01）和7.84%（100 mg·kg-1，P＜0.05）；使p-tau（Thr205）蛋白水平分别下降了63.85%（25 mg·kg-1，P＜0.01）、64.82%（50 mg·kg-1，P＜0.01）和61.35%（100 mg·kg-1，P＜0.01）；使p-tau（Thr212）蛋白水平分别下降了64.49%（25 mg·kg-1，P＜0.01）、66.14%（50 mg·kg-1，P＜0.01）和51.62%（100 mg·kg-1，P＜0.01）；使p-tau（Thr217） 蛋白水平分别下降了100%（25 mg·kg-1，P＜0.01）、11.05%（50 mg·kg-1，P＜0.01）和35.34%（100 mg·kg-1，P＜0.01），使p-tau（Ser235）蛋白水平分别下降了24.14%（25 mg·kg-1，P＜0.01）、46.25%（50 mg·kg-1，P＜0.01）和100%（100 mg·kg-1，P＜0.01）。结论：脑室注射OA可引起大鼠皮层中tau蛋白Thr181、Thr205、Thr212、Thr217、Ser235位点磷酸化增加，SSF可不同程度的逆转OA所致上述位点tau蛋白过度磷酸化，结合本实验室以往的研究SSF能够改善脑室注射OA所致记忆障碍和减少OA引起的脑内NFT生成，表明SSF改善记忆障碍和抑制脑内NFT增多可能与SSF抑制tau蛋白Thr181、Thr205、Thr212、Thr217和Ser235位点磷酸化有关，提示SBF抑制tau蛋白磷酸化减少脑内NFT沉积可能是有利于AD的治疗。
基金项目：河北省高等学校重点学科资助项目，河北省百名优秀创新人才支持计划项目（首届），河北省教育厅重点资助项目（No.ZD20131022）
通讯作者：商亚珍，E-mail：shangyz1018@sina.com
中药及其有效成分在治疗阿尔茨海默病作用靶点中的研究进展
侯文书 张 力
河北北方学院药学系，张家口，075000，中国
【摘要】阿尔茨海默病是神经退行性疾病中常见的病症之一，随着世界老龄化时代的到来，它成为人类健康的重要威胁，也是继心脏病、肿瘤后的又一大健康杀手，由于它的病因不清，发病机制复杂，使该疾病的药物开发举步维艰。随着医学的发展，中药及其有效成分治疗阿尔茨海默病的优势和潜力显著，但是作用的靶点尚未完全阐明。近些年来，研究者不断深入探究中药及其有效成分的作用靶点，发现可通过抑制β-淀粉样蛋白的聚集和沉淀；防止tau蛋白的异常过度磷酸化；改善线粒体功能障碍，抑制神经元凋亡；抑制过度增殖活化的小胶质细胞及减少白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α的含量；减少氧化应激损伤障碍；调节胆碱能系统相关靶点；抑制谷氨酸受体的过度激活，减少谷氨酸引起的神经元毒性等方面预防和治疗阿尔茨海默病，使中药治疗更有针对性，同时也为中药治疗其他神经退行性疾病提供参考价值和依据。
【关键词】中药；中药有效成分；阿尔茨海默病；药物靶点
通讯作者：张力，男，教授，硕士生导师；研究方向：神经药理学；E-mail：hbnulzhang@126.com
情志应激诱导HSV-1易感的分子机制研究
李 文 罗 卓 王小花 刘丽芳 李怡芳 栗原博 何蓉蓉
暨南大学药学院，广州，510632，中国
【摘要】目的：心理和生理应激能增加机体对Ⅰ型疱疹病毒（herpes simplex virus-1，HSV-1）的易感性，但是具体的机制不明。有文献报道，细胞自噬能促进HSV-1的感染复制。然而，有关自噬促进HSV-1易感的具体分子机制尚未阐明。本研究机制的阐明将有助于揭示应激负荷条件下HSV-1 易感的发病规律及过程；为治疗HSV-1的药物药效评价提供新的理论依据；同时，为筛选临床治疗HSV-1的新型（防治）药物提供很好的靶标和策略。方法：本研究通过采用拘束应激模拟情志应激状态。小鼠经鼻感染HSV-1。动物分为对照组、拘束应激组、HSV-1组、拘束应激+HSV-1组和RU486+拘束应激+HSV-1组。通过对小鼠进行HSE临床打分、小鼠死亡率统计和脑内HSV-1滴度检测，证明小鼠模型构建成功。同时，采用免疫组化和免疫荧光染色，检测小鼠脑组织中HSV-1相关蛋白和胶质纤维酸性蛋白（GFPA）的表达。采用CORT（应激激素）药物处理，建立HSV-1体外易感的细胞模型。细胞分为对照组、CORT组、HSV-1组和CORT+HSV-1组。通过siRNA干扰技术、蛋白质免疫印迹检测病毒相关蛋白和自噬相关蛋白的表达，空斑实验检测HSV-1滴度，电镜结果观察细胞自噬现象和HSV-1病毒粒子。结果：①拘束应激可导致HSV-1 encephalitis易感。② 应激导致HSV-1易感的过程中伴随细胞自噬的激活。③ CORT诱导的自噬异于Rapamycin或FBS deprivation 诱导的自噬。④ CORT诱导的自噬并非清除HSV-1，而是促进HSV-1的感染。讨论：细胞自噬的激活可能是应激负荷条件下HSV-1 易感的原因；但是，自噬促进HSV-1易感过程中是否存在某些关键的调节基因，通过调节自噬的活性参与HSV-1的易感还有待深入研究。
通讯作者：何蓉蓉，E-mail：rongronghe@jnu.edu.cn
基于线粒体nad7基因的内含子序列3对俄罗斯野山参的分子鉴定
李桂生
吉林长白绿叶人参产业有限公司，264005，烟台，中国
【摘要】目的：俄罗斯野山参药用价值较高且价格昂贵，因此人参的栽培品种在市场上常被用作俄罗斯野山参的混伪品。针对传统的形态学和化学鉴定法的不足，本研究旨在建立一种简单可靠的区分俄罗斯野山参和栽培人参的DNA分子标记方法，为俄罗斯野山参的鉴别提供客观标准。方法：对俄罗斯野山参、中国和韩国主要栽培人参品种的线粒体NADH脱氢酶亚基7（nad7）基因的内含子序列进行扩增，利用多重序列比对检测俄罗斯野山参的变异位点。通过人为引入错配碱基的方式设计俄罗斯野山参的特异性引物，并利用等位基因特异性PCR对俄罗斯野山参进行区分和鉴定。结果：在nad7第3个内含子中检测到了俄罗斯野山参的SNP位点。基于该SNP位点，通过在3′末端起第3个碱基处用T取代G设计了俄罗斯野山参的特异性引物。等位基因特异PCR结果显示，人参样品均产生了由通用引物扩增出992 bp的条带，而只有俄罗斯野山参扩增出了721 bp的特异性条带。利用实时等位基因特异PCR的终点分析方法可以简单地将俄罗斯野山参样品与人参栽培品种区分开来。讨论：本研究建立的等位基因特异性PCR检测方法具有简单、准确的特点，并且不受外部环境条件及样品生长发育阶段的影响，能有效地对俄罗斯野山参和栽培人参样品进行区分。因此，本方法可作为俄罗斯野山参鉴定的DNA分子手段，并可作为传统鉴定方法的有效补充。
通讯作者：李桂生，E-mail：guisheng@luyetz.com
人参皂苷Rg1在帕金森病中的研究进展
刘家岐1，2楚世峰1，2张大永1，2
1.中国药科大学药物科学研究院，南京，211198，中国
2.中国医学科学研究院北京协和医学院药物研究所，北京，10050，中国
【摘要】帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种慢性进行性神经退行性疾病，它的发病率随着人口老龄化而增加。其主要神经病理学改变是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性缺失。人参皂苷Rg1是从我国传统名贵中药人参中提取的含有两分子糖的三醇型皂苷，目前国内外许多实验结果证实了Rg1可以改善学习记忆能力，并且具有延缓衰老与抗凋亡的作用，这提示人参皂苷Rg1有助于帕金森病的治疗，在防治帕金森病方面有广阔的应用前景。将目前已发表的文献整理，可以发现人参皂苷Rg1可以通过多个环节发挥其对PD的治疗作用。①人参皂苷Rg1可以通过提高氧自由基清除能力来对抗氧化损伤，也可以通过阻断JNK信号通路，提高黑质区域谷胱甘肽过氧化物酶（GSH）的浓度及超氧化物歧化酶（SOD）活力来发挥抗氧化作用，进而发挥其抗衰老作用来防治PD。②人参皂苷Rg1可以降低脑细胞铁的摄取，减轻脑内铁离子超负荷及铁诱导的氧化应激来防治PD。③人参皂苷Rg1可以下调脑组织中与衰老相关的促炎因子来阻止炎性衰老，也可通过抑制小胶质细胞的炎性反应来发挥对中脑黑质DA能神经元的保护作用来发挥其对PD的治疗作用。④人参皂苷 Rg1 可以对神经细胞DNA产生保护作用，防止DNA的断裂，也可以改善凋亡细胞膜流动性的降低，发挥抗凋亡作用来延缓衰老，从而有助于PD的治疗。⑤人参皂苷Rg1可以促进神经干细胞 （NSCs） 的增殖和迁移，使其定向增殖、分化为多巴胺能神经元来发挥治疗PD的作用。该文针对以上整理的Rg1在帕金森病中的研究进展进行综述。
【关键词】帕金森病；人参皂苷Rg1；研究进展；抗氧化；抗凋亡；抗炎
通讯作者：张大永，E-mail：zhangdayong@cpu.edu.cn
人参皂苷抗炎分子机制的研究进展
刘 博1俞 婷1陈乃宏1，2
1.湖南中医药大学，410208，长沙，中国
2.中国医学科学院药物研究所，100050，北京，中国
【摘要】本文综述人参皂苷抗炎作用及其分子机制的研究进展，着重介绍人参皂苷在炎症性疾病中的机制。1.抗氧化作用：人参皂苷Rb3是西洋参茎叶皂苷血浆中的主要成分之一，Rb3对氧化应激的保护作用能够提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）含量，提高NOS、NO、ET-1和iNOS mRNA的表达水平，同时降低eNOS mRNA表达和Akt磷酸化水平。2.对炎症因子和炎症信号通路的影响：①对NF-κB信号通路的影响。人参皂苷Re通过LPS与巨噬细胞上的TLR4受体的结合，激活其转录因子NF-κB，表明人参皂苷Re可通过调节NF-κB信号通路来抑制炎症如全身炎症和结肠炎。②对MAPK信号通路的影响。人参皂苷Rh1的抑制作用可以通过减少MAPK信号传导，对单核细胞功能具有潜在的抑制作用。Rg1对剪切应激（SS）诱导的ERK、p38和JNK磷酸化水平的抑制作用与特定化学抑制剂对MAPK途径激活的抑制作用类似。3.对肠道菌群的影响：人参皂苷通过肠道微生物群被代谢成去糖基化的人参皂苷，例如人参皂苷Ra、Rb1、Rb2和Rc主要通过人肠道微生物群代谢为人参皂苷Rd，然后被吸收到血液中。Rb1通过肠道微生物群代谢为生物活性化合物，从而缓解炎症。
补阳还五汤对脑出血大鼠PI3K/AKT信号通路及AQP4水通道蛋白表达的影响
吴晓光
承德医学院基础医学研究所/河北省承德市中医药重点实验室，承德，067000，中国
【摘要】目的：脑出血是一种常见的神经系统疾病，在危急情况下迅速发作，发病率和死亡率高，往往造成各种严重并发症。而细胞毒性水肿是其主要并发症之一，严重影响患者的预后。大脑组织PI3K/AKT信号通路在降低脑屏障通透性的前提下，能够调节细胞凋亡的调控或相应基因的水肿改变，达到保护大脑的目的。水通道蛋白AQP4作为脑脊液和血管之间的重要结构基础，在水调节和运输过程中，在维持脑水平衡中起着至关重要的作用。探讨补阳还五汤对脑出血大鼠PI3K/AKT信号通路和水通道蛋白AQP4的影响，明确其机制，为脑出血治疗提供明确的方向和目标。方法：SD 大鼠随机分为六组：模型组、假手术组、补阳还五汤低、中、高剂量组、银杏叶提取物组，用罗森博格法复制脑出血大鼠模型。通过免疫荧光标记方法检PI3K/AKT蛋白和水通道蛋白AQP4的表达，用分光光度法测定脑组织中的埃文斯蓝含量以检测血脑屏障通透性的改变。用湿法和干重方法检测脑组织含水量。结果：与模型组比较，补阳还五汤组，银杏叶提取物组PI3K和AKT 蛋白表达显著增加，水通道蛋白AQP4在星形胶质细胞端部膜集中表达显著增加，脑组织中EB含量和含水量显著降低。结论：补阳还五汤对脑出血的保护机制可能是由于它能激活PI3K/AKT信号通路，调节水通道蛋白AQP4的表达，降低血脑屏障通透性和脑水肿。讨论：PI3K /AKT信号通路作为细胞生存的信号传导通路之一，起着重要的作用。在PI3K/AKT信号通路被激活后，它可以调节其他下游靶蛋白的凋亡，发挥生物学效应，激活或抑制其表达。在建立大鼠脑出血模型的基础上，采用补阳还五汤口服，发现PI3K/AKT 蛋白表达在该组中明显增加，使起到保护脑组织作用的水通道蛋白AQP4表达，从而减少脑水肿，保护脑功能。
通讯作者：吴晓光，E-mail：52753549@qq.com
脑缺血再灌注损伤机制中星形胶质细胞和线粒体相关研究进展
李江曼 李 炜
河北北方学院药学系，张家口，075000，中国
【摘要】缺血性脑卒中发病机制复杂，多种机制相互作用，且存在血流重建后的脑缺血再灌注损伤。其中，炎症反应是最主要的分子机制，而星形胶质细胞在由缺血损伤转向炎症损伤过程中起着重要作用。最初认为星形胶质细胞是神经元的辅助性细胞，起支持和营养作用，但后来发现星形胶质细胞还在神经调节、突触传递、协助谷氨酸转运等发挥重要作用，还能产生神经生长因子、神经营养因子、神经营养素等多种因子。脑缺血患者星形胶质细胞增殖、肥大，特异性分子生物学标记物胶原纤维酸性蛋白（GFAP）表达明显升高。活化的星形胶质细胞，变为反应型，耐受力较强，可通过多种途径保护神经元。但也可通过产生兴奋性氨基酸、释放炎症介质、降低缝隙连接等损伤神经元。而且线粒体在这些途径中发挥重要作用，如由线粒体膜电位变化引起的活性氧（ROS）的产生、线粒体介导的钙超载、由线粒体中细胞色素c （Cyt c）释放引起的细胞凋亡等。因此，星形胶质细胞对脑缺血再灌注损伤表现出损伤或保护的双重作用，这也有可能成为减轻损伤的调控靶点。【关键词】脑缺血再灌注损伤；星形胶质细胞；线粒体
作者简介：李江曼，女，硕士研究生；研究方向：药理学；E-mail：582390339@qq.com
通讯作者：李炜，女，副教授，硕士生导师；研究方向：药理学；E-mail：leewei318@163.com
基于血管紧张素转化酶2的人参总皂苷多系统保护作用研究
江一川 李 敏 于晓风 徐华丽 睢大筼
吉林大学药学院药理教研室，长春，130021，中国
【摘要】目的：研究人参皂苷的多系统保护作用是否基于血管紧张素转化酶2。方法：①观察人参总皂苷（GTS）对自发性高血压大鼠（SHR）心肌肥厚的抑制作用是否与激活 ACE2/Ang1-7/Mas 轴相关；②构建ACE2 KO小鼠，皮下缓释 AngⅡ建立心肌肥厚模型，对比GTS心脏保护作用在KO小鼠和WT小鼠的异同；③通过自发Ⅱ型糖尿病db/db小鼠，观察GTS对糖尿病肾病及脂肪肝的改善作用与激活ACE2的相关性。结果：①GTS能抑制SHR的心肌肥厚，其心脏保护作用主要源于上调ACE2表达，增加AngⅡ降解，从而抑制了ACE/AngⅡ/AT1轴导致的心肌组织中的炎症、氧化应激、纤维化；②GTS通过上调了ACE2的表达，增加AngⅡ的降解，抑制 AngⅡ诱导的WT小鼠心肌肥厚及肾脏损伤，但不能抑制AngⅡ诱导的KO小鼠心肌肥厚及肾脏损伤，提示其心脏及肾脏保护作用依赖于对ACE2的调控，通过下调心肌组织中AngⅡ水平抑制心肌组织炎症、氧化应激和纤维化；③GTS在改善db/db 小鼠糖尿病肾病及脂肪肝同时，伴有对肾脏组织中ACE2 表达水平的上调和 AngⅡ水平的下调，以及对炎症、氧化应激和纤维化的抑制。以上研究表明：GTS 在三种不同致病因素下，对循环系统（心）、泌尿系统（肾）、 消化系统（肝） 均有着显著的保护作用。上调组织中ACE2表达水平，增加 AngⅡ降解，抑制组织中的炎症、氧化应激和纤维化，是其发挥多系统保护作用的重要机制之一。讨论：RAS是机体重要的体液调节系统，主要由ACE/AngⅡ/AT1和ACE2/Ang1-7/Mas两个轴组成。前者主要生理功能有收缩血管平滑肌、促进醛固酮和加压素释放、增加肾小管水钠重吸收、激活交感神经系统、促进细胞生长和迁移。其异常激活可造成机体血压升高，在组织器官中促进炎症、氧化应激和纤维化等病理损伤。ACE2即可降解AngⅡ，直接抑制AT1的激活，也可通过降解产物Ang1-7激活Mas，拮抗AT1的作用。这两个轴在体内互相制约，维持着RAS的动态平衡。人参是重要的补益药之一，以人参皂苷类物质为主要成分的中成药，被广泛用于多种慢性疾病的辅助治疗，如高血压、糖尿病、高脂血症和肿瘤等，都是全身性、累及多个系统的疾病，人参皂苷在辅助治疗的过程中发挥了多系统的保护作用，与ACE2/Ang1-7/Mas轴的作用存在诸多的相似之处。我们推测激活ACE2/Ang1-7/Mas轴可能是人参皂苷发挥多系统保护作用的重要机制之一。
通讯作者：雎大筼：suidy@jlu.edu.cn
HMGB1在肺纤维化进程中的作用及玉屏风散的调控机制
高 建
大连医科大学附属第二医院，大连，116027，中国
【摘要】目的：肺纤维化是一种慢性肺部间质性疾病，但其发病机制不明，缺少有效治疗药物。本研究拟观察玉屏风散对博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型的保护作用，并探讨HMGB1调节肺纤维化中上皮间质转化和成纤维细胞分化的作用机制。方法：在体内实验SD大鼠随机分为对照组、模型组、泼尼松治疗组和玉屏风干预组，于给药7、14、28 d后处死，采用HE和Masson染色观察肺组织病理学变化，免疫组化及Western blot方法观察相关蛋白的表达变化情况。体外实验在肺泡上皮细胞和成纤维细胞上给予细胞TGF-β1和重组HMGB1刺激，并采用siRNA干扰技术，Western blot观察标志蛋白的表达变化。结果：模型组中大鼠肺组织中的HMGB1蛋白表达水平明显升高，而在体外实验上重组HMGB1能促进上皮细胞向间质细胞转化，且沉默HMGB1可以减轻TGF-β1诱导的成纤维细胞分化；而在玉屏风散干预的大鼠肺纤维化症状减轻并伴随HMGB1的表达降低。结论：HMGB1可以通过调节上皮细胞间质转化和成纤维细胞分化加重肺纤维化过程，而玉屏风散对肺纤维化具有一定的治疗作用，且可能是通过HMGB1发挥保护作用。为临床防治肺纤维化提供潜在的靶点，也为中医药治疗肺纤维化提供一定的理论基础。结论：HMGB1可通过调节上皮细胞间质转化和成纤维细胞分化加重肺纤维化过程，而玉屏风散对肺纤维化具有一定的防治作用，且其可能是通过调节HMGB1发挥保护作用。以上研究为临床防治肺纤维化提供潜在的新靶点，也为中医药防治肺纤维化提供实验依据和新思路。
通讯作者：高建，E-mail：gaojianayfy@163.com
肉苁蓉认知改善作用的研究
董一筱1，2张 钊2
1.天津中医药大学，天津，030619，中国
2.中国医学科学院药物研究所神经科学中心，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京，100050，中国
【摘要】补益药主要指具有补气、补血、补阴、补阳等功能的中药，其偏性能够调整人体的气血、均衡阴阳、补益不足，一般用于人体各类虚症的治疗，能增强久病后身体虚弱的人的体质，促进机体康复，同时也具有抗衰老，提高免疫力、改善认知功能等作用。最近几年，肉苁蓉由于其独特的保健及治疗功效，引起人们越来越多的关注和研究。肉苁蓉 （Cistanche deserticolaY.C.Ma）也叫金笋、大芸、地精。是列当科（orobanchaceac）肉苁蓉属草本植物，多年生，主要寄生在梭梭树根部，分布于欧亚大陆和北非的干旱和半干旱生境，如伊朗、印度、蒙古。在我国主要生长于甘肃、宁夏等西北地区。
肉苁蓉的作为一味中药，最早见于《神农本草经》记载。其药用部分主要是干燥带鳞叶的肉质茎。肉苁蓉味甘、性温，传统中医认为肉苁蓉能够补肾阳，益精血、润肠通便等效用。目前，人们通过乙醇提取等方法从肉苁蓉中提取出包括苯乙醇苷类、环烯醚萜类及多糖素类等诸多有效成分，还有少量生物碱、黄酮类及氨基酸类成分。研究发现，肉苁蓉粗提物以及分离出来的有效成分均具有广泛的药理作用，如免疫调节、抗炎、肝保护、抗氧化、抗菌和抗肿瘤等作用。此外，还具有神经保护、认知改善等功能。该文主要围绕近年来关于肉苁蓉有效成分对改善学习记忆，保护神经等方面的研究进行综述。认为肉苁蓉的作用主要是提高脑内神经生长因子（NGF）水平，抑制AChE过度激活进而维持突触间隙ACh正常水平，以及促进海马神经细胞的分化和突触形成等。
【关键词】肉苁蓉；NGF；AChE；认知改善
人参总皂苷改善皮质酮诱发的小鼠海马萎缩和星形胶质细胞结构可塑性损伤
陈 琳 王 昕 戴建国 黄玉芳 赵玉男
南京中医药大学医学与生命科学学院，南京，210023，中国
【摘要】目的：从海马星型胶质细胞结构可塑性角度探讨人参总皂苷（GTS）抗抑郁的可能机理。方法：60只C57BL/6N小鼠随机分成6组，即对照组、模型组、模型+氟西汀组、模型+低剂量GTS组、模型+中剂量GTS组以及模型+高剂量GTS组。模型组连续5周皮下注射皮质酮（20 mg·kg-1·d-1）制备小鼠抑郁模型，各给药组在造模的后3周灌胃给予氟西汀（10 mg·kg-1·d-1）或GTS（12.5 mg·kg-1·d-1或25 mg·kg-1·d-1或50 mg·kg-1·d-1）。造模的第33和34天分别进行强迫游泳和强迫悬尾实验，第35天在最后一次皮质酮给药6小时后处死动物。取动物血清测试皮质酮水平，利用免疫组织化学染色结合体视学方法检测海马胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性细胞的数目、突起长度、胞浆体积及海马体积，并测定海马糖原含量。结果：各剂量GTS均不能显著改善反复皮质酮注射所致的高血清皮质酮水平，但明显对抗皮质酮引起的抑郁样行为和海马糖原水平的下降；高、中剂量GTS逆转皮质酮致海马GFAP阳性细胞数和海马体积的下降；高剂量GTS对皮质酮致海马GFAP阳性细胞突起长度和胞浆体积的缩减也有显著改善。结论：GTS对皮质酮抑郁模型小鼠抑郁样行为的改善可能与其保护海马星型胶质细胞结构可塑性有关。
【关键词】人参总皂苷；皮质酮；星形胶质细胞；结构可塑性；海马
通讯作者：赵玉男，E-mail：13512514458@163.com
麦冬抗缺血性心脑疾病药理研究进展
陈 晨 楚世峰
中国医学科学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】中药麦冬是百合科（Liliaceae）沿阶草属（Ophiopogon Ker-Gawl.）植物麦冬Ophiopogon japonicus（L.f.） Ker-Gawl.的干燥块根。该植物被《中国药典》（2005版）收载于“麦冬”项下；同时，其近缘植物百合科山麦冬属（Liriope）的湖北麦冬Liriope spicata（Thunb.） L.var.prolifera Y.T.Ma.和短葶山麦冬L.muscari（Decne.） Bailey被《中国药典》（2005版）收载于“山麦冬”项下，而且以上中药材具有相近的功效，临床上可相互替代。麦冬味甘微苦，性微寒，归心、肺、胃经，具有养阴润肺、益胃生津、清心除烦的功效，传统中医主用于与肺、胃、心阴不足或热伤肺、胃、心阴相关的病症，在传统中药中作为一种补益类药品而被广泛应用。麦冬的药效成分主要为为麦冬多糖和麦冬皂苷，随着对麦冬研究的深入，发现其在心脑血管疾病中具有良好的药理活性。心肌缺血及缺血性脑卒中是威胁生命健康的严重疾病，发病机制复杂，且目前的治疗缺乏特效药。研究发现麦冬活性成分对实验性心肌梗死及脑缺血损伤均具有一定保护作用，该文将结合基础研究与临床试验，综述有关麦冬有效成分抗心肌缺血及脑缺血的药理学研究，关注不同成分作用的分子机制及药理作用，为进一步开发利用麦冬类药物，使之成为抗心脑缺血药物提供理论支持。
开心散补益作用的研究进展
简文轩1张 钊2
1.广州中医药大学，广州，510006，中国
2.中国医学科学院 北京协和医学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】开心散，始见于《千金方·备急千金要方》卷十四，组方为远志、人参各四分，茯苓二两，菖蒲一两，上四味治，下筛，饮服方寸匕，日三服。随症加减，主治好忘，具有安神、补气、利湿化浊之功效。方中远志安神益智，人参补气安神，茯苓健脾化湿扶中，菖蒲芳香开窍。本益智方体现中医补中带消的治疗法则，对中脑年健忘、记忆力衰退的症状有良好的改善作用。现今临床治疗应用中，开心散用于治疗焦虑引起的精神敏感所致失眠、记忆力衰退，改善心境低落、活动能力减退、思维与认知能力迟缓，并治疗言行异常。最新的临床研究显示，开心散对改善老年记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神疾病的症状，并且对阿尔茨海默症以及抑郁症有潜在的治疗作用。体内体外的药理实验证实，开心散有抗氧化以及抗衰老的作用，抑制了Aβ对细胞的毒性损伤；能够明显增强机体抗氧化应激能力、调节能量储备和降低肌肉中乳酸的浓度从而达到抗疲劳的作用；并且能够调节突触可塑性，促进长时呈增强的形成，有良好的安神益智作用；以及能促进IL-2、C3、C4的表达，提高先天性免疫能力。
【关键词】补益药；开心散；抗衰老；神经保护
通讯作者：陈乃宏，E-mail：chennh@imm.ac.cn
当归芍药散补益作用研究进展
简文轩1张 钊2陈乃宏2
1.广州中医药大学，广州，510006，中国
2.中国医学科学院 北京协和医学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】当归芍药散，方始见于《金匮要略》，当归三两、白芍一斤、茯苓四两、白术四两、泽泻半斤、川芎三两，六味杵为散，取方寸匕，酒和日三服。原方主治妇人怀妊、腹中痛及妇人腹中诸痛。方中当归养血，白芍益血且缓急止痛，茯苓、白术健脾化湿扶中，泽泻解脾郁湿滞，川芎辛窜舒达，组方养血益脾、止痛安胎。本补益方体现中医补益法则，消补兼顾，活血利水，养血和血，肝脾同调，在传统的中医治疗中对妊娠及妇人腹痛功效显著且安全。现今临床治疗中，当归芍药散用治妊娠水肿、防治妊娠期糖尿病、肾性水肿。当归芍药散在治疗消化系统疾病也有一定作用，对黑便病和溃疡性结肠炎的治疗有显著效果，同时能改善血液中胆固醇以及脂蛋白含量。在最新的临床研究显示，当归芍药散能在一定程度上改善并治疗心脑血管疾病和老年疾病，并且对阿尔茨海默病有潜在的辅助治疗作用。动物实验上验证表明，当归芍药散具有抗炎作用，能抑制IL-6，TNF-α的mRNA表达，抑制Aβ42聚集，并减少海马区神经元凋亡的发生。而最新的药理学研究表明，川芎内酯A、丁烯基苯酞、藁本内酯、泽泻醇B、白芍苷、芍药苷、白术内酯Ⅲ、白术内酯Ⅱ、茯苓酸、儿茶素成为当归芍药散主要的入血成分。
【关键词】补益药；当归芍药散；抗衰老；腹痛；神经保护
脑铁学说与帕金森疾病
陈 颖 苑玉和
中国医学科学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种发病率逐年增加的神经退行性疾病，其主要的病理改变是黑质部位多巴胺能神经元丢失导致多巴胺释放减少。在临床诊断中的金指标是富含α-突触核蛋白的路易小体的生成，此病变发生在帕金森病的病程晚期。随着该疾病发生更趋向于年轻化，引起帕金森病的治病因素引起人们的高度重视。关于PD的发病机制有许多学说，其中氧化应激是其中较重要的一点，比如线粒体功能损伤，神经炎症等等，外部环境如紫外线和某些毒物作用也会造成氧化应激。近二三十年来，关于帕金森病病人脑铁显著增加的发现以及铁可致自由基反应和神经元死亡的理论，使得人们重拾脑铁代谢研究的兴趣。在体内，二价铁与三价铁离子在转变过程中，产生的ROS会造成对DNA/RNA和线粒体的损伤，造成脂质氧化，引发铁死亡，除此以外，对异常蛋白的聚集也起到一定的促进作用。而异常聚集的α-突触核蛋白可以导致铁失衡，且其损伤线粒体之后又导致铁离子及其相关转运蛋白的异常，从而导致总铁增加，造成神经毒性。在细胞内，α-突触核蛋白也可以通过抑制溶酶体活性抑制铁蛋白降解，造成功能性铁缺乏。由此可见，脑铁含量及其转运蛋白参与PD的发病过程。有研究表明人参皂苷等中药提取物可以降低脑铁发挥神经保护作用。本综述主要总结脑铁对帕金森病发病进展的作用以及调研是否存在针对脑铁发挥神经保护作用的中药提取物。
【关键词】帕金森病；脑铁；α-突触核蛋白；氧化应激
基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.81673671）
通讯作者：苑玉和，E-mail：yuanyuhe@imm.ac.cn
补益类中药改善躯体亚健康状态
杜雨生1张 钊2何 新1
1.天津中医药大学，天津，300193，中国
2.中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】亚健康是介于健康与疾病之间的一种状态，分为躯体性、心理性和社会性亚健康状态，躯体性亚健康即通过系统检查均未发现器质性病变，但自身却真实感觉到身体的种种不适症状，如易疲劳、注意力不集中、失眠、心慌胸闷等等。随着现代社会的生活节奏加快、生活压力加大，越来越多的人处于亚健康状态。很多疾病并不是突然发生的，而是由健康状态转变为亚健康状态，亚健康状态得不到缓解继而进入疾病状态。如果能够及时逆转亚健康状态，就能够有力地阻止某些疾病的发生。中医理论认为人的生理与精神活动与脏腑阴阳气血有密切的联系，若脏腑阴阳气血亏虚势必会影响人体正常的生理与心理功能，而中药中的补益类药物恰好能够补充机体气血阴阳之不足，恢复人体正常的功能活动。补益类中药对免疫系统、内分泌系统、中枢神经系统、物质代谢、心血管系统、造血系统、消化系统等均具有广泛的药理作用，此外还具有抗应激、抗衰老、抗肿瘤等功效，表现出一定的适应原样作用。亚健康状态人群所表现出的症状与中医中的虚证所表现出的症状非常相似，可以通过使用补益药来改善亚健康状态，以防止其进一步恶化。所以研究补益药对亚健康状态的改善作用及其机制，并加速其在亚健康人群中的应用具有重要的意义，是符合“健康中国2030”规划纲要的理念与要求的。
【关键词】补益药；药理作用；亚健康
玉竹质量标准优化及安全性评价的研究
刘应蛟1，2楚世峰3罗 飘1胡耀梅1刘塔斯1陈乃宏1，2，3
1.湖南中医药大学药学院，长沙，410208，中国
2.湖南省中药饮片标准化及功能工程技术研究中心，长沙，410208，中国
3.中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】目的：对玉竹的质量标准进行优化；研究玉竹的外源性有害物质的残留量，探讨其用药的安全性。方法：采用生药学方法对不同产区玉竹进行鉴别；通过HPLC法对玉竹中薯蓣皂苷元含量测定及指纹图谱分析；对玉竹进行重金属残留量以及农药残留量分析。结果：从性状上看，湘玉竹相对江北玉竹及关玉竹来说根茎较粗、较长、分枝较多，并且须根密而长；在显微方面，根茎横切面结构基本一致，在10倍视野观察下粘液细胞数量的多少与多糖含量的高低呈正相关，而粘液细胞在植物生长过程中，直径没有明显变化；玉竹根茎薯蓣皂苷元含量为0.0329%～0.0523%，须根中的薯蓣皂苷元约为根茎的3倍；建立玉竹HPLC指纹图谱，标定15个共有特征峰，通过相似度比较同一产区间差异不是很明显（P＞0.05），三大产区间相似度差异明显（P＜0.05），从南往北差异逐渐显著；铅、镉、砷、汞、铜和重金属总量的超标率为0%；有机氯类农药BHC和DDT及有机磷类农药MMD残留量未检出。结论：本实验对三个主要产区玉竹进行比较研究，在现有的质量标准的基础上，全面建立玉竹的质量控制指标和安全性评价以及提升SOP操作规程，为药食两用玉竹的质量控制、安全稳定和规范化种植提供了科学依据。
【关键词】玉竹；产区；质量标准；安全性
20（ S ）-原人参二醇通过下调Akt通路诱导人肝母细胞瘤HepG2凋亡
卢泽原 王雨辰 徐华丽 睢大筼
吉林大学药学院药理教研室，长春，130021，中国
【摘要】目的：肝母细胞瘤常见于5岁以下幼儿原发性肝癌。20（S）-原人参二醇（protopanxadiol，PPD）是从西洋参（Panax quinquefolium L.）茎叶中提取、分离、转化而得到的人参二醇组皂苷元。20（S）-PPD能够抑制多种肿瘤细胞的生长。本实验拟评价20（S）-PPD对人肝母细胞瘤HepG2的抗肿瘤活性。方法：MTT法测定20（S）-PPD对HepG2的细胞毒作用。DAPI染色及流式细胞术检测HepG2细胞凋亡形态学变化及凋亡程度。Western Blot实验检测凋亡相关蛋白表达。结果：结果表明，20（S）-PPD对HepG2细胞活力抑制表现出时间及剂量依赖性，24、48及72小时IC50分别为81.35，73.5，48.79 µmol·L-1。DAPI染色结果显示，给予20（S）-PPD后，细胞开始形成凋亡体及局部细胞形态发生变化。流式细胞术结果显示，对照组及使用40，50和60 µmol·L-1的20（S）-PPD处理HepG2细胞后，早期凋亡细胞的比例分别为3.73%，17.61%，23.44%及65.43%。除此之外，Western Blot结果显示，20（S）-PPD能够上调Bax蛋白表达、同时下调Bcl-2蛋白，并且激活caspase-3和caspase-9，促进PARP活化。另外，20（S）-PPD也能够抑制Akt蛋白磷酸化（Ser473）。结论：以上结果表明，20（S）-PPD能够抑制HepG2细胞活力，并且通过抑制PI3K/Akt通路诱导HepG2细胞凋亡。
【关键词】20（S）-原人参二醇；凋亡；caspase；人参皂苷；人肝母细胞瘤HepG2
通讯作者：睢大筼，E-mail：suidy@jlu.edu.cn
肉苁蓉多糖的BDNF乙酰化修饰对AD损伤模型的保护作用研究
苗 鑫 张晓菲 邢海燕 赵璐璐 李 刚
内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特市，010110
【摘要】目的：探讨在Aβ25-35诱导致损伤模型中，肉苁蓉多糖（CDPS）是否参与对脑源性神经营养因子（BDNF）的乙酰化修饰而发挥抗AD作用。方法：设置正常对照组，模型组（Aβ25-35损伤组），CDPS给药组（50 μg·mL-1，150 μg·mL-1），HDAC2抑制剂TSA组（5 nmol·L-1），阳性药人参皂苷rd（GSrd） 组（20 μg·mL-1）。① ELISA法检测组蛋白乙酰化酶（HATs）、组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）和BDNF的含量变化。② Western Blotting检测HATs腺病毒E1A相关蛋白P300和HDAC2的表达水平变化。③染色质免疫共沉淀（CHIP）检测BDNF exon Ⅳ区组蛋白H3乙酰化水平的变化和HDAC2含量变化。结果：①与模型组比较，TSA组、Gsd组及各给药组作用48 h后，HATs表达增加 （P＜0.05），HDAC2表达下降（P＜0.05），BDNF水平提高（P＜0.05），给予CDPS后有剂量依赖性。② ChIP分析证实Aβ25-35诱导PC12细胞后BDNF基因exon Ⅳ组蛋白H3乙酰化水平明显下降，组蛋白乙酰化降低是HDAC2依赖性的；与模型组比较，TSA组、阳性药组及CDPS组作用48 h后，BDNF基因exon Ⅳ组蛋白H3乙酰化水平升高，HDAC2水平降低。结论：肉苁蓉CDPS对Aβ25-35暴露PC12细胞的保护作用，可能通过抑制Aβ25-35引起的HDAC2活化，使其依赖的组蛋白H3乙酰化水平升高，诱导持续的BDNF基因转录激活，从而起到保护PC12细胞的作用。
【关键词】肉苁蓉多糖；PC12细胞；Aβ25-35；BDNF乙酰化修饰；阿尔茨海默症
通讯作者：李刚，E-mail：cnnmligang@hotmail.com
黄芪在脑卒中的临床药理学及机制研究
罗 飘1，2楚世峰2
1.湖南中医药大学药学院，长沙，410208，中国
2.中国医学科学院神经科学中心，中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京，100050，中国
【摘要】脑卒中（stroke）又称中风，是一种急性脑血管性疾病。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，以缺血性脑卒中最为常见，具有发病率高、致残率高、致死率高和复发率高等特点。其主要的发病机制是炎症因子损伤、Ca2+超载、氧化应激损害、兴奋性神经毒性、凋亡基因活化等。目前，临床上主要的治疗手段有溶栓抗凝、神经介入以及神经细胞保护剂的应用。防御和治疗脑卒中等血管性疾病可提高人们的生活质量。目前，已有部分西药被泛使用，但费用昂贵，副作用尚不确切。中药被广泛地应用于治疗中风病和临床其他血瘀性疾病。黄芪是传统的滋补类中药，其性温，味甘，具有补气升阳、排脓生肌兼有补气行血的特点。而中医中缺血性脑卒中主要以气虚血瘀等的特征。研究显示，黄芪具有调节血脂代谢、降血脂、降血压和增强抗脂质过氧化的作用，主要与调节了AngⅡ和ET水平以及TC、TG、LDL、SOD等相关指标。其也可调节脑血管供血不足的作用，对预防脑卒中具有重要意义。黄芪还可改善出血性中风急性期患者神经功能损伤和恢复神经功能。另外，基础研究显示，黄芪对缺血性脑卒中防御和治疗作用与多种信号途径相关。目前，主要从应激、凋亡和炎症相关通路阐述其机制，如上调了Bcl-2/Bax比值、抑制NF-κB活性和降低ICAM-1和TNF-α的表达。本文主要针对黄芪在脑卒中中的临床药理及机制方面进行总结，为黄芪在临床上防御和矫治脑卒中提供理论依据。
【关键词】黄芪；脑卒中；降血脂；降血压；应激；凋亡
党参多糖对缺血再灌注损伤模型小鼠脑保护作用及其对GFAP表达的影响
刘 梅 李江曼 刘 爽 李 炜
河北北方学院药学系，张家口，075000，中国
【摘要】目的：构建小鼠大脑中动脉栓塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型并探讨党参多糖对其保护作用，及对星形胶质细胞特异性分子生物学标记物神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表达的影响。方法：将实验小鼠随机分为四组，分别为假手术组、脑缺血再灌注损伤模型组、党参多糖300 mg·kg-1剂量组、党参多糖150 mg·kg-1剂量组。灌胃预防给药5天，第6天的时候，用改良Longa线栓法建立缺血性脑卒中模型。造模后24 h对小鼠进行神经功能障碍评分，选取评1-3分的小鼠进行下一步实验。再连续灌胃给药治疗5天，将小鼠断头处死并取其脑组织。裂解液提取小鼠脑组织中脑蛋白，用蛋白免疫印迹法（Western blot，WB）测定脑组织中GFAP的含量。结果：术后24 h评分发现，模型组及党参多糖各给药组均有不同程度的神经功能障碍，且党参多糖各剂量组的评分比模型组的明显降低（P＜0.05，P＜0.01）。WB实验结果发现，较假手术组，模型组的GFAP蛋白表达增加（P＜0.01）；与模型组相比，CPPS各剂量组可不同程度的抑制GFAP蛋白的表达（P＜0.05，P＜0.01）。结论：脑缺血再灌注损伤发生前后，给予党参多糖，可以有效改善缺血再灌注损伤程度，并抑制脑内GFAP蛋白的表达。
【关键词】脑缺血再灌注损伤；党参多糖；神经胶质纤维酸性蛋白
通讯作者：李炜，女，副教授，E-mail：leewei318@163.com
黄芪在肝纤维化治疗中的研究进展
罗 飘1，2楚世峰2陈乃宏1，2
1.湖南中医药大学药学院，长沙，410208，中国
2.中国医学科学院神经科学中心，中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京，100050，中国
【摘要】肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是多类因素引发的慢性肝损伤之后修复过程中的一种代偿反应，是“慢性肝炎-肝纤维化-肝硬化”过程的重要枢纽环节。肝纤维化是由于多种因素导致肝细胞坏死、炎症病变、细胞外基质过度沉积和血管增生等慢性病理过程。其是可逆性病变，而肝硬化是不可逆的，因此肝纤维化成为防预和治疗肝硬化以及肝癌发生的关键点。目前，已有从多护肝西药已被广泛使用，但西药费用高，副作用大，疗效尚不确切。因而西药对肝纤维化的治疗没有理想的药物和方法。近年，有许多报道中药作为肝纤维化的有效和安全的替代疗法，现已备受关注。黄芪在临床上治疗肝纤维化有重要作用。古代经验，黄芪性微温，味甘，能补气升气，为益气健脾之药物。黄芪为君，辅以甘草和大枣，可补气治虚损。现代研究显示，黄芪中的提取单体、单味药以及其他药配伍均有强而有效的抗肝纤维化活性。黄芪单体中氨基酸类、黄芪多糖、黄芪皂苷类具有抗氧化、抗脂质过氧化和抑制胶原蛋白合成的作用；黄芪具有抗菌抗炎、降糖、抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、抗病毒、抗疲劳等广谱的药理活性；黄芪复方中芪术颗粒、扶正化瘀胶囊、复方861合剂等均有良好的抗纤维化作用。因而，本文主要针对黄芪在肝纤维化中的临床应用以及其药理作用进行总结，望为黄芪在临床上治疗肝纤维化提供理论依据。
【关键词】黄芪；肝纤维化；益气健脾；抗氧化；抗病毒
鹿茸的神经保护作用研究进展
龙 倩1，2苑玉和2
1.山西中医药大学药学院，太原，030619，中国
2.中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，中国医学科学院神经科学中心，北京，100050，中国
【摘要】鹿茸为梅花鹿Cervus nippon Temminck 或马鹿C.elaphus L.的雄鹿末骨化密生绒毛的幼角。味甘、咸，性温。主治阳痿滑精、宫冷不孕、羸瘦、神疲、畏寒、眩晕、耳鸣、耳聋、腰脊冷痛、筋骨痿软、阴疽不敛等症。鹿茸中主要含有氨基酸、 脂肪酸、 脂类、 含 N 类化合物，此外还含有多糖以及对人体有益的多种微量元素等成分，且存在大量的神经生长因子（NGF）、胰岛素样生长因子（IGF1和IGF2）。鹿茸中丰富的氨基酸能促进轴浆蛋白质和RNA的合成，脂肪酸、磷脂、多胺类、神经鞘磷脂等物质也对神经生长起着营养维持的作用。NGF是一个典型的靶源性神经营养因子，是神经元的存活和维持所必须，并调节神经元的表型及神经元的连接，参与神经再生。IGF具有多种生理功能，特别是影响细胞的增殖、分化和存活，在个体发育中发挥着重要作用。在神经系统的生物学作用方面，IGF1能增强神经元的分化，IGF1和IGF2均可以作为肌源性神经营养因子促进神经元突起生长，它们及其受体广泛分布于发育中的中枢神经系统，按不同时空调节表达，刺激细胞增殖、分化、成熟和存活。有大量学者研究表明，鹿茸对神经系统具有保护作用，且对具体机制作出阐述，这为鹿茸用于治疗神经系统损伤性疾病提供了一定的理论依据。多数研究围绕鹿茸可以促进神经再生、可以改善学习记忆障碍、可以抑制单胺氧化酶（MAO）的活性、可以抗氧化等生理功能展开，且得出大量有效支持鹿茸保护神经系统的数据。因此，鹿茸作为我国传统名贵中药材，其对神经系统的保护作用是毋庸置疑的，其临床应用价值与意义也是重要的。但鹿茸的具体活性成分与发挥药理活性的具体作用机制还待进一步探究与明确。
小柴胡汤对断乳后孤养应激抑郁模型的抗抑郁作用及机理
张 阔 杨静玉 吴春福
沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，沈阳，110016，中国
【摘要】目的：考察小柴胡汤对断乳后孤养应激抑郁模型的抗抑郁作用及机理。方法：悬尾、强迫游泳、旷场、高架十字迷宫被用来评价小柴胡汤的抗抑郁作用。在体脑微透析联合液质联用检测小柴胡汤对海马内单胺能神经递质水平的影响。免疫印迹检测小柴胡汤对酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、色氨酸羟化酶2 （tryptophan hydroxylase 2，TPH2）、五羟色胺转运体（serotonin transporter，SERT） 和单胺氧化酶A （monoamine oxidase A，MAOA） 表达的影响。免疫荧光评价小柴胡汤对海马神经发生的影响。结果：6周的断乳后小鼠出现抑郁/焦虑样的行为表现。灌胃给予小柴胡汤 （0.8，2.3，7.0 g·kg-1） 6周，显著逆转断乳后孤养小鼠悬尾及强迫游泳不动时间的延长，减弱旷场实验中自主活动的升高、减弱高架十字迷宫实验中开臂停留时间的缩短。此外，小柴胡汤显著逆转断乳后孤养小鼠海马内5-HT、DA、NE释放水平的降低，并抑制5-HT的代谢；小柴胡汤显著逆转断乳后孤养小鼠海马TH和TPH2表达的减少；逆转SERT和MAOA表达的升高。最后发现小柴胡汤显著改善断乳后孤养小鼠海马内Ki-67、DCX及BrdU表达的减少；并能显著增强海马和皮层内BDNF的表达。讨论：小柴胡汤具有改善断乳后孤养小鼠的抑郁/焦虑样行为的作用，且可能与调节海马单胺能系统的功能而促进海马的神经发生及神经营养因子的表达相关。
作者简介：张阔，男，讲师，E-mail kzhangchn@163.com
通讯作者：吴春福，男，教授，博士生导师；主要从事神经精神药理学研究；Tel.024-23986339，E-mail wucf@syphu.edu.cn
基于星形胶质细胞缝隙连接蛋白Cx43功能的高丽红参抗抑郁作用研究
郑清炼1，2朱灏宇1楚世峰1陈乃宏1
1.华南师范大学脑科学与康复医学研究院，广州，510631，中国
2.中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所，神经科学中心，北京，100050，中国
【摘要】目的：本项目基于星形胶质细胞缝隙连接蛋白Cx43的功能，研究抑郁症的发病机制及高丽红参的抗抑郁作用。方法：将120只大鼠随机分为空白组、模型组、红参高剂量组、中剂量组、低剂量及阳性药组（氟西汀组）6组，每组20只。每天给予灌胃给药处理，空白组、模型组不予给药，红参高剂量、中剂量、低剂量组分别给以100 mg·kg-1、50 mg·kg-1、25 mg·kg-1的剂量给药，阳性药组给予氟西汀10 mg·kg-1给药剂量。给药后1 h，除空白组外，其他组大鼠给以束缚8 h，连续造模21天。21天后进行糖水偏好实验、强迫游泳实验、旷场实验检测行为学，同时利用蛋白免疫印迹法检测Cx43蛋白，免疫组化和尼氏染色检测细胞损伤情况，荧光黄染色检测缝隙连接功能的受损程度。结果：在糖水偏好实验、强迫游泳实验中，高剂量组和氟西汀组的大鼠显示出改善大鼠抑郁样行为的作用，并具有统计学意义。对比模型组，蛋白免疫印迹实验显示高剂量组及氟西汀组显著增加了Cx43的表达；免疫组化和尼氏染色结果表明高剂量组及氟西汀组显著提高了前额皮质和腹侧海马星形胶质细胞的生存率；荧光黄染色实验显示高剂量组和氟西汀组的缝隙连接功能明显优于模型组。中剂量组、低剂量组在以上实验中均未见统计学差异及改善作用。讨论：高丽红参能够促进Cx43蛋白在前额皮质中的表达，并在调控Cx43的表达及其介导的GJIC功能中起着重要作用，能够改善大鼠的抑郁样症状。
通讯作者：陈乃宏，E-mail：chennh@imm.ac.cn
人参总皂甙对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用
周 欣 楚世峰
中国医学科学院药物研究所&神经科学中心，北京，100050，中国
【摘要】人参为五加科植物人参（Pananx ginsengC.A.Mey）的干燥根，是我国传统的名贵中药材。人参含有多种皂苷、多糖和黄酮，其中皂苷是其主要活性成分。从人参中提取的皂苷总和被称为人参总皂苷，包括人参皂苷Rg1、Rb1、Re等40多种皂苷单体。脑卒中又称为脑血管意外，是一种以局灶性神经功能损伤为特征的疾病，其已经成为造成我国居民死亡的首要病因。目前治疗缺血性脑卒中最重要的是溶解血栓，但血管再通后能够导致缺血再灌注损伤。有关脑缺血再灌注的病理生理机制及其药物保护作用的研究已经取得了重大的进展。缺血再灌注后，神经功能缺损体征及形态学改变会有所增加，其发生机制主要有：氧自由基损伤；细胞内钙超载；中性粒细胞浸润；内皮细胞自稳态调控失调；兴奋性氨基酸（excitatory amino acids，EAA）释放过量等。人参总皂苷中的人参皂苷Rb1为钙离子拮抗剂，三七皂苷R1是一种较好的粒细胞诱导剂。本文就人参总皂苷通过改善微循环、抗自由基、阻止钙离子内流和抑制炎症等方面，对人参总皂苷治疗脑缺血再灌注损伤进行综述，从而为人参总皂苷治疗脑缺血再灌注损伤提供新的思路。
党参药理学作用的相关研究进展
朱天碧1，2张 钊2罗 飘1，2彭 也1，2楚世峰2陈乃宏1，2
1.湖南中医药大学药学院，长沙，410208，中国
2.中国医学科学院药物研究所 & 神经科学中心，北京，100050，中国
【摘要】党参为桔梗科植物党参Codonopsis pilosula（Franch.） Nannf.素花党参Codonopsis pilosulaNannf.var.modesta Nannf.L.T.Shen或川党参Codonopsis tangshenOliv.的干燥根，在传统中药中作为一种补益类药品而被广泛使用，其主要有效成分为党参皂苷和党参多糖等，具有补中益气、健脾益肺的功效，临床上常用于脾肺气虚、咳嗽虚喘、内热消渴等症。现代药理分析结果显示，党参中含有无机元素、氨基酸和多糖等多类化学成分，不仅临床应用具有相对的广泛性，而且药理作用也有一定的复杂性。该文通过对国内外相关文献进行检索，阐述和归纳党参药理活性的研究进展。发现党参对内分泌系统可直接作用于垂体，对免疫系统有增强机体免疫功能、抗应激作用；对消化系统有调整胃肠运动功能、抗溃疡作用；对循环系统有强心、抗休克、调节血压、抗心肌缺血和抑制血小板聚集作用、有增强造血功能作用；对神经系统有镇静、催眠、抗惊厥作用；对运动系统有耐缺氧、抗疲劳作用；对呼吸系统有抗菌抗炎作用；对生殖系统能影响生殖能力。近年来，随着党参在治疗冠心病、高血脂症，调节胃肠功能，抗溃疡，增强机体免疫力和抗缺氧等方面取得了新的进展，有关党参属药材化学成分的研究也取得了较多成果。该文将近几年来关于党参对人体几大系统的研究进行总结归纳。以期为合理使用和开发党参提供依据。
【关键词】党参；补益药；药理作用
石斛的生物活性及研究进展
朱 杰1，2张 钊1陈乃宏1
1.中国医学科学院北京协和医学院药物研究所&神经科学中心，北京，100050，中国
2.中国科学院过程工程研究所&生化工程国家重点实验室，北京，100190，中国
【摘要】许多植物中的多糖由于其生物学活性和医学特性如抗病毒，抗氧化，抗炎症，抗高血压，免疫调节和神经保护作用以及抗肿瘤活性而受到世界范围的关注。石斛是兰科的一个属，已在中国使用了数百年。这些效果包括滋阴、补胃、增加体液和清热。最近，许多研究人员已经研究了石斛科植物中可能的活性化合物，例如凝集素、菲、生物碱和多糖等。他们具有抗血管生成、免疫调节、抗糖尿病、白内障发生抑制、神经保护、肝保护、抗炎症、抗血小板聚集、抗真菌、抗菌、抗疱疹、抗疟疾等作用。水通道蛋白-5刺激和抗血凝素活性的作用，并且还对结肠健康和缓解甲状腺功能亢进症状发挥有益作用。
研究发现石斛的甲醇提取物会使HCT-116结肠癌细胞染色质浓缩并产生凋亡小体抑制其生长。此外石斛提取物可以抑制人脐静脉内皮细胞上血管内皮生长因子诱导的毛细血管生成。石斛提取物通过对脾细胞及巨噬细胞的刺激作用调节人体免疫。石斛提取物可以通过上调胰岛素的分泌、促进肝糖原的合成、降低胰高血糖素分泌的方式起到抗糖尿病的作用。来自金钗石斛提取物中的双苄基胍醇可以通过减弱醛糖的合成和诱导一氧化氮合酶的活性来防止半乳糖诱导的白内障的生成。石斛提取物对枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌有显著的抑制作用，并且对部分真菌也有抑制作用。
【关键词】石斛提取物；补益药；生物活性；研究进展
补肾益元方对运动性低血睾酮大鼠HPA轴的影响及其人参皂苷类成分的含量测定
刘应蛟1，2楚世峰3罗 飘1彭 也1刘塔斯1陈乃宏1，2，3
1.湖南中医药大学药学院，长沙，410208，中国
2.湖南省中药饮片标准化及功能工程技术研究中心，长沙，410208，中国
3.中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】目的：采用补肾益元方中药复方对大鼠进行干预，以淫羊藿为阳性对照，探索该方对运动性低血睾酮模型大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的影响；同时对补肾益元方中人参皂苷类成分（人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rc、人参皂苷Rb2、人参皂苷Rd）的测定。方法：将60只雄性2月龄SD大鼠随机分为对照组（BN）、模型组（SN）、淫羊藿组（SE）、复方低剂量组（SLC）和复方高低剂量组（SHC）。经6周递增负荷跑台运动，采用Elisa检测皮质醇（CORT）、血清睾酮（T）的含量；采用Realtime-PCR、western-blot检测脑组织中CRH、ACTH的mRNA和蛋白表达水平；采用HPLC双波长梯度洗脱测定人参总皂苷的含量。结果：大强度运动后，与BN组比较，SN组ACTH和CRH的mRNA和蛋白表达水平明显上升（P＜0.05），而T显著升高（P＜0.01）；给药后，ACTH和CRH的mRNA和蛋白表达水平显著降低（P＜0.01），T则显著升高（P＜0.01），这可能与激素的脉冲式释放有关。同时人参皂苷类6个成分得到有效分离，根据外标法计算得复方含人参总皂苷为8.02%。结论：补肾益元方能明显改善大鼠ACTH和CRH的mRNA与蛋白表达，进而调控HPA轴作用，维持机体内分泌的平衡，为中药抗运动性低血睾酮提供理论依据。同时该检测方法操作简便，专属性、重复性良好，为补肾益元方的质量标准提供可行的依据。
【关键词】运动性低血睾酮；补肾益元；HPLC；人参皂苷；HPA
半枝莲黄酮对复合Aβ所致大鼠脑内Tau蛋白多位点磷酸化水平的影响
马 帅 高 杨 商亚珍
河北省中医药抗痴呆重点研究室，河北省中药研究与开发重点实验室，承德医学院中药研究所，承德，067000，中国
【摘要】 目的：探讨半枝莲黄酮（SBF）对淀粉样蛋白25-35（Aβ25-35）联合三氯化铝（AlCl3）和人类重组转移因子-β1（RHTGF-β1）（复合Aβ）所致大鼠脑内tau 蛋白多个位点磷酸化水平表达的影响。方法：健康雄性SD大鼠，10% 水合氯醛（240 mg·kg-1）麻醉，固定于大鼠脑立体定位仪，颅顶正中矢状切开，暴露硬脑膜，标记前囟点位置。以前囟点为坐标原点，于前囟点后2.0 mm、矢状缝右侧旁开1.4 mm、深4.6 mm确认丘脑背侧核位置。于前囟点后1.2 mm、矢状缝左侧旁开2.0 mm、深4.0 mm确认侧脑室位置，三棱锥钻一直径为0.2 mm孔，埋置导管，用硫酸锌水门汀固定导管。模型对照组侧脑室给药Aβ25-3514 d，AlCl35 d，假手术对照组给予等体积生理盐水，首次注射时在丘脑前背侧核注入RHTGF-β 110 ng。在手术第45 d利用Morris水迷宫进行4 d的大鼠记忆障碍模型筛选，以第4 d水迷宫成绩进行记忆障碍模型筛选。成功模型大鼠i.g 35、70和140 mg·kg-1的SBF，持续37 d。Western blot法检测大鼠海马、皮层中Thr205、Thr212和Ser214位点磷酸化的tau蛋白水平。结果：与假手术组大鼠相比，模型组大鼠皮层与海马中Thr205、Thr212和Ser214位点磷酸化tau蛋白表达明显增加（P＜0.01或P＜0.05）。与假手术组相比，模型组大鼠皮层和海马中p-tau（Thr205）、p-tau（Thr212）、p-tau（Ser214） 蛋白表达分别增加了165.15%（P＜0.01）与78.09%（P＜0.01），13.83%（P＜0.01）与13.10%（P＜0.01）和2.12%（P＜0.05）与31.18%（P＜0.01）。然而，脑室注射复合Aβ大鼠i.g 35、70和140 mg·kg-1SBF 36 d不同程度地调节了上述位点磷酸化tau蛋白的表达。与模型组相比，3个剂量SBF使p-tau（Thr205）在皮层中分别降低了69.75% （35 mg·kg-1SBF，P＜0.01）、62.89% （70 mg·kg-1SBF，P＜0.01）和59.85% （140 mg·kg-1SBF，P＜0.01），在海马中分别降低了37.23% （35 mg·kg-1SBF，P＜0.01）、5.07%（70 mg·kg-1SBF，P＜0.05）和1.43% （140 mg·kg-1SBF）；使p-tau（Thr212）在海马中降低了29.58%（70 mg·kg-1SBF，P＜0.01），其他剂量及在皮层中p-tau（Thr212）改变不明显；使p-tau（Ser214）在皮层中分别降低了21.89%（35 mg·kg-1SBF，P＜0.01）、6.09%（70 mg·kg-1SBF，P＜0.05）和28.79% （140 mg·kg-1SBF，P＜0.01），海马中p-tau（Ser214） 分别降低了13.69%（35 mg·kg-1SBF，P＜0.01）、17.23%（70 mg·kg-1SBF，P＜0.01）和21.95%（140 mg·kg-1SBF，P＜0.01）。结论：脑室注射复合 Aβ使大鼠脑内Thr205、Thr212和Ser214位点磷酸化 tau 蛋白表达明显增加。i.g 35、70和140 mg·kg-1的SBF37 d可显著逆转复合Aβ所致脑内tau蛋白 Thr205和Ser214位点过度磷酸化及海马Thr212位点磷酸化tau蛋白的过表达。表明 SBF具有抑制 tau 蛋白过度磷酸化活性。结合本实验室以往的研究SBF能改善复合Aβ所致大鼠学习记忆障碍和减轻复合Aβ对神经损伤，并能抑制NFT异常生成。提示SBF能够改善复合Aβ所致大鼠学习记忆障碍、抑制大鼠脑内NFT增多，其机制可能与抑制tau蛋白多位点过度磷酸化有关，特别是tau蛋白Thr205和Ser214。
基金项目：河北省高等学校重点学科资助项目，河北省自然基金资助计划项目（No.2009001007，No.2014406048），河北省中医药管理局资助项目（No.05027）
通讯作者：商亚珍，E-mail：shangyz1018@sina.com
匹诺塞林对大鼠血栓性脑卒中后rtPA诱导的出血性转化的预防作用及机制研究
马寅仲1，2李 莉2孔令雷2张 雯2宋俊科2畅君雷1杜冠华2
1.中国科学院深圳先进技术研究院，深圳，518055，中国
2.中国医学科学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】目的：使用血管内造栓脑卒中模型，探索匹诺塞林（pinocembrin，PCB）对rtPA诱导的血脑屏障（BBB）损伤的保护作用及其作用机制。方法：本研究设计了三种匹诺赛林与rtPA的联合用药方式：给予rtPA前5 min静脉注射PCB（P+T）；二者注射前预先混合后注射（MIX）；给予rtPA后立即注射PCB（T+P）。使用大鼠血管内造栓脑卒中模型，并对大鼠的神经行为学，脑出血，脑水肿，脑血流量等指标进行检测，评价最佳联用方式；根据给药后脑脊液中的药物浓度变化，结合脑组织中与血脑屏障相关的蛋白表达情况，分析PCB对出血预防作用的潜在机制。结果：与单纯进行溶栓治疗相比，三种联合用药方式均可以在造模4 h内显著降低Evans Blue的渗漏，作用效果与脑脊液中的药物浓度呈正相关。此外，P+T组可以在血栓性脑卒中6 h内显著改善脑部供血，缓解神经功能与运动功能失调，降低脑水肿。免疫印迹法证明PCB可显著抑制基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9对缺血脑组织中紧密连接蛋白（TJs）Claudin-5和Occludin的降解。此外，与单独使用rtPA相比，联用PCB可显著降低PDGFRα的磷酸化水平。使用体外血脑屏障模型进行验证，发现PCB对PDGFRα磷酸化的抑制作用与抑制PDGF-CC的形成有关。结论：进行脑卒中的溶栓治疗之前短暂的进行PCB预处理，可以在脑卒中发生6 h内显著保护BBB完整性，改善预后的神经功能评分。PCB预处理或许可以提升rtPA溶栓的安全性，进而延长治疗窗。
【关键词】脑卒中；血管内造栓脑卒中模型；rtPA；匹诺塞林；出血性转化
通讯作者：杜冠华，E-mail：dugh@imm.ac.cn
植物雌激素在阿尔茨海默病中发挥神经保护作用的研究进展
王 翠 郭童林 沈丽霞
河北北方学院，张家口，075000，中国
【摘要】植物雌激素（phytoestrogen，PE）是一类在中药中广泛存在的，具有类似雌激素生物活性的植物成分，近年来的研究证实，植物雌激素在体内能够与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合，根据不同类型的植物雌激素与ER结合的亲和力不同而表现出类雌激素和或抗雌激素活性的双重作用。越来越多的研究表明植物雌激素在预防和治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）中发挥保护作用，因其广泛来源于植物，无明显的副作用，使得植物雌激素具有广泛的应用和开发前景。植物雌激素除了能与核内的ER结合外，当ER位于细胞膜上时，通过第二信使激活一系列信号通路的级联反应，可以产生快速的生物学效应。研究表明大黄素可以通过激活ER和PI3K/Akt信号通路，保护皮层神经元免受Aβ25-35诱导的细胞损伤。淫羊藿苷通过抑制Tau蛋白的过度磷酸化，对Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤有明显的保护作用。槲皮素预处理可以抑制冈田酸诱导的HT22细胞Tau蛋白过度磷酸化和氧化应激，并通过PI3K/Akt/GSK-3β和MAPKs信号通路发挥抗凋亡作用。人参皂苷Rg1通过作用于HT22细胞和SH-SY5Y细胞，激活ERα，进而调控MAPK/ERK和PI3K/Akt信号通路，发挥神经保护作用。植物雌激素除了能通过经典的基因组作用，还通过非经基因组作用以及抑制Tau蛋白的过度磷酸化为靶点治疗AD已成为临床的一个热点。最后，我们有理由相信植物雌激素具有雌激素不可替代的优点，将具有广阔的研究前景和开发价值，成为一种深受欢迎的营养保健品及可能替代雌激素的药物。
通讯作者：沈丽霞，女，教授，硕士生导师；研究方向：神经药理学；E-mail：shenlixiacn@163.com
黄芪建中汤体内化学成分与代谢组学研究
秦雪梅
山西大学中医药现代研究中心，太原，030006，中国
【摘要】 目的：辨识黄芪建中汤在正常和慢性萎缩性胃炎模型大鼠体内的药物原型及其代谢产物，以及机体内源性代谢差异物，发现该方发挥疗效的潜在药效成分与代谢标志物。方法：结合血清药物化学和代谢组学技术，分析正常对照组、正常大鼠复方干预组、模型组和模型复方干预组四组大鼠血浆的代谢轮廓变化，识别复方发挥疗效的代谢标志物，辨析复方在正常和模型大鼠中的体内代谢差异；关联分析代谢生物标志物与药物的体内代谢成分，锁定复方的有效成分。结果：确定了20个与慢性萎缩性胃炎相关的潜在代谢标志物，涉及氨基酸、脂肪酸代谢以及肠道菌群紊乱等代谢途径。发现复方可以通过调节肠道菌群、炎症反应等治疗慢性萎缩性胃炎；血清药物化学研究表明复方在正常和模型大鼠血浆中存在药物吸收差异，复方在体内主要为黄芪及甘草中的黄酮及皂苷类、白芍中的萜类成分原型及其代谢产物形式存在，其主要涉及氧化、还原和结合等代谢反应；进一步的关联分析显示牡丹皮苷F、氧基肉桂酸、5-羟基甘草苷、姜烯酚、甘草苷、异甘草素、食子酸、毛蕊异黄酮、芍药甙、芹糖异甘草苷、芒柄花素及相关代谢产物的药物成分与慢性萎缩性胃炎代谢标志物相关性较高，可能为其干预慢性萎缩性胃炎的潜在药效成分。结论：本研究体现了黄芪建中汤治疗慢性萎缩性胃炎的多途径、多靶点、整体调节的特点，为后期黄芪建中汤防治慢性萎缩性胃炎有效成分的遴选提供了参考依据。
通讯作者：秦雪梅，E-mail：qinxm@sxu.edu.cn
亨廷顿病的治疗进展
赵璐璐 李 刚
内蒙古医科大学药学院，呼和浩特，010110，中国
【摘要】亨廷顿病是一种进行性神经退行性疾病，该病可导致运动、认知和精神障碍。主要损害基底节和大脑皮层。目前已知IT15基因为治病基因，其第1外显子内存在一段高度多态性CAG重复序列，CAG序列编码的氨基酸是谷氨酰胺，因此导致编码出一段含有多聚谷氨酰胺序列（PolyQ）的大分子蛋白质亨廷顿蛋白（Htt）。亨廷顿病的治疗目前处于临床前阶段，方法严重不足，主要包括药物治疗、细胞疗法、基因指导疗法等，但仍不能有效治疗该病。Htt突变会阻碍DNA修复关键因子共济失调毛细血管扩张突变（ATM）蛋白在DNA修复中正常功能的发挥。本文尝试将ATM作为治疗靶点从而减轻突变Htt引发的细胞毒性，为临床治疗该病提供思路。
【关键词】亨廷顿病；亨廷顿蛋白；突变；ATM
半枝莲黄酮对复合Aβ损伤所致大鼠脑神经细胞自噬的影响
吴晓光 程建军 商亚珍
河北省中药研究与开发重点实验室，承德医学院中药研究所，承德，067000，中国
【摘要】目的：探讨半枝莲黄酮对复合Aβ损伤所致的大鼠脑神经元损伤的影响及干预机制。方法：3月龄，雄性SD大鼠，手术第一天丘脑前背侧核注射10 ng rhTGF-β1，手术第2天开始侧脑室分别于上午注射Aβ25-35（4 μg·d-1，连续注射14 d）、下午注射1%AlCl3（3 μL·d-1，连续注射5 d）建立大鼠脑神经细胞损伤模型，利用Morris水迷宫进行大鼠学习记忆测试筛选出造模成功的大鼠，再随机分为模型组、半枝莲黄酮低、中、高剂量组，按 35、70和140 mg·kg-1每天灌胃一次，连续给药38 d。在给药第33天开始，进行水迷宫实验检测大鼠记忆获得和记忆保持能力；HE染色观察大鼠大脑皮层神经元密度；TUNEL法检测神经细胞凋亡；Western blot法检测大鼠脑组织中腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated kinase，AMPK）蛋白、乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和ULK1/2复合物蛋白的表达水平。结果：与假手术组比较，大鼠脑室注射复合Aβ后AMPK蛋白少量增加（P＞0.05），mTORCl活性明显增强（P＜0.05），ULK1/2复合物含量增多不显著（P＞0.05），脑内凋亡神经细胞数量显著增加（P＜0.05）、神经元密度降低（P＜0.05），学习记忆能力明显减弱。与模型组比较，3种剂量的半枝莲黄酮灌胃38 d后，脑组织AMPK蛋白含量显著增加（P＜0.05），mTORCl蛋白含量明显降低（P＜0.05），ULK1/2复合物活性显著增强（P＜0.05），脑内凋亡神经细胞数量明显减少（P＜0.05）、神经元密度显著增多（P＜0.05），学习记忆障碍明显改善。结论：半枝莲黄酮能够抑制复合Aβ所致大鼠脑神经功能障碍，该作用可能是通过激活AMPK蛋白，抑制mTORCl蛋白表达，进而调控ULK1/2复合物活性，调节细胞自噬，从而降低神经细胞凋亡实现的。
基金项目：河北省自然科学基金资助项目（No.H2014406048）
通讯作者：商亚珍，E-mail：973358769@qq.com
BDNF乙酰化修饰参与毛蕊花糖苷对Aβ25-35致PC12细胞损伤的保护作用
邢海燕 李 刚
内蒙古医科大学药学院，呼和浩特，010110，中国
【摘要】目的：通过观察肉苁蓉中毛蕊花糖苷（OC1）对大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞（PC12）增殖的影响，探讨OC1对脑源性神经营养因子（BDNF）乙酰化修饰参与的Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤的影响。方法：取Aβ25-3520 μmol·L-1分别与OC1 50，150 μg·mL-1和人参皂苷（GSrd）20 μg·mL-1共同作用48 h后，流式细胞术检测细胞凋亡情况；Hoechst33258染色观察细胞形态的变化。酶联免疫吸附实验检测组蛋白乙酰化酶（HATs）、组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）和BDNF的含量变化。Western Blotting检测HATs腺病毒E1A相关蛋白p300和HDAC2的表达水平变化。染色质免疫共沉淀（CHIP）检测BDNF exon IV区组蛋白H3乙酰化（Ac-H3）水平的变化和HDAC2含量变化。结果：给予药物干预后，凋亡情况出现不同程度的好转。OC1和GSrd作用48 h后，HATs表达增加，p300/CBP表达增加，HDAC2表达下降，BDNF水平提高（P＜0.05）。BDNF基因exon IV组蛋白H3乙酰化水平升高，HDAC2水平降低。结论：OC1对Aβ25-35暴露PC12细胞有明显的保护作用，其机制可能是Aβ25-35通过引起HDAC2依赖的组蛋白H3乙酰化的降低诱导了持续的BDNF基因转录的抑制，从而导致了PC12细胞的损伤。OC1可能通过抑制HDAC2的表达来活化BDNF基因转录从而起到保护PC12细胞、刺激PC12细胞再生的作用。
【关键词】毛蕊花糖苷；AD；BDNF；组蛋白乙酰化
通讯作者：李刚，男，教授，E-mail：cnnmligang@hotmail.com
蜂蜜的药用价值研究进展
许 鑫1楚世峰2陈乃宏2
1.华南师范大学脑科学与康复医学研究院，广州，510631，中国
2.中国医学科学院，北京协和医学院，药物研究所，神经科学中心，北京，100050，中国
【摘要】蜂蜜是一种富含多种营养成分的天然食品，是一种成分极为复杂的糖类复合体，含有蛋白质、氨基酸、矿物质、酶类等180多种营养物质，能够很好的补充人体内B族维生素、维生素C和钾、钙等矿物质。其中所含有的肌醇成分，很早就发现与肉瘤碱可使脂肪转化为热能消耗掉，达到减肥的功效，另外能够促进消化液的分泌，增强胃肠功能促进胃肠蠕动，润肠通便，起到预防胃肠病的作用，它的维生素和矿物质也可调整肠胃的功能，改善便秘，对人体健康十分有益处；其内还含有一定量的水杨酸，这种物质通过抑制血小板聚集和黏附，预防血栓形成，降低血液黏稠度，可起到软化血管，保持血管渗透性，预防动脉硬化的作用；此外蜂蜜所含的热量很低，为同量白砂糖的75%，完全可以替代其它高热量的糖制品，顺便改善身心健康。蜂蜜的药用作用很多，对某些慢性病还有一定的疗效，常服蜂蜜对于心脏病、高血压、肺病、眼病、肝脏病、痢疾、便秘、贫血、神经系统疾病、胃和十二指肠溃疡病等都有良好的辅助医疗作用。外用还可以治疗烫伤、滋润皮肤和防治冻伤。蜂蜜药用成分的研究有助于部分疾病的治疗，更有助于药物研究的发展。
【关键词】蜂蜜；肌醇；水杨酸；药用价值
姜黄素在治疗神经系统疾病的研究进展
任 婧 张丹参
河北科技大学，石家庄，050018，中国
【摘要】姜黄素是从姜科植物姜黄属姜黄、莪术、郁金等根茎中提取得到的一种天然黄色色素，为小分子植物酸性多酚，被认为是中药姜黄的主要活性成分。一般使用的姜黄素是姜黄素、去甲基姜黄素和双去甲基姜黄素三种分子的结合，姜黄素在其中所占比例最大，最具代表性。姜黄素具有抗氧化、抗炎，神经保护作用以及调节神经递质和细胞内信号传导途径等药理作用，还可以增强神经可塑性，增加神经再生，这些药理作用使得姜黄素在神经退行性疾病以及情绪障碍方面的疾病中发挥了重要作用，目前可以作为阿尔茨海默病、帕金森、抑郁症、脑缺血再灌注损伤等中枢神经系统疾病的控制与治疗的药物；姜黄素还有抑制肿瘤细胞增殖作用、临床也可用于脑胶质瘤的治疗和预防，研究表明，姜黄素是通过诱导自噬来抑制脑胶质瘤U87细胞的增殖。姜黄素还具有有效性和安全性，毒副作用小，并且在临床试验中，姜黄素的安全剂量甚至可以达到每日12 g。但姜黄素难溶于水，生物利用度低等问题限制了姜黄素在临床用药上的发展前景，可以通过改变姜黄素的给药方式和剂型来弥补这种缺点，目前姜黄素可以制备脂质体、纳米粒、微球、胶束、微乳等剂型来进行不同方式的给药，用来改善其亲水性，提高生物利用度，Cheng等人通过实验证明，将姜黄素包封在新型纳米剂型中给药，可以明显提高脑脊液中姜黄素浓度。
【关键词】姜黄素；神经系统疾病；剂型
通讯作者：张丹参，女，博士生导师；研究方向：神经药理学；E-mail：zhangds2011@126.com
枸杞子主要活性成分及药理作用研究进展
王莎莎1张 钊2陈乃宏2
1.山西中医药大学，太原，030619，中国
2.中国医学科学院 北京协和医学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】枸杞子（wolfberry，goji berry）是我国传统名贵中药材，始载于神农本草经，被列为上品。中国药典2015版规定，枸杞子为茄科植物宁夏枸杞 （Lycium barbarum） 的干燥成熟果实，具有滋肝补肾、益精明目的功效。目前，枸杞子作为中药及功能食品在全世界范围广泛使用。现代药理学研究表明，枸杞子具有抗氧化、抗衰老、神经保护、抗阿尔茨海默病 （Alzheimer's disease，AD） 和保肝明目等药理活性。
文献记载枸杞子味甘、性平，归肝、肾经，有滋肝补肾、益精明目之功效，用于虚劳精亏、腰膝酸痛、眩晕耳鸣、内热消渴、血虚萎黄、目眩不明等病症。枸杞属植物化学成分比较丰富，主要包括多糖类、糖脂类、苯丙素类、绿原酸类衍生物、醌类、黄酮类、萜类、含氮类化合物和其他化合物等成分。大量文献研究表明枸杞多糖、多酚及类胡萝卜素类是枸杞子中的主含活性成分。枸杞子可能通过刺激人体内源性因子来增加抗氧化活性，还能提升抗氧化酶的活力，减少脂质过氧化的发生，保护肝细胞膜，从而提高机体能量储备，有利于抵御外来物质对肝脏的损害。枸杞子水提取物能保护神经元细胞免受Aβ淀粉样蛋白神经毒性的影响。此外，枸杞子水提取物也能减弱因同型半胱氨酸诱导的神经元细胞死亡，从而发挥抗衰老、神经保护、抗阿尔茨海默病作用。枸杞子提取物能有效地保护视网膜，同时还具有降血糖、降压、抗肿瘤和抗疲劳等作用。该文主要对近年来枸杞子的化学成分及药理作用研究进展进行综述。
【关键词】补益药；枸杞子；活性成分；药理作用
拟人参皂苷Rh2诱导人肺癌A549细胞凋亡作用及机制研究
王雨辰 卢泽原 徐华丽 睢大筼
吉林大学药学院药理教研室，长春，130021，中国
【摘要】目的：拟人参皂苷Rh2（pseudo ginsenoside Rh2，P-G-Rh2）是P-G-Rh2在酸性条件下水解的产物，其结构与人参皂苷Rh2极其相似，对多种人源性肿瘤细胞均有抑制作用，但P-G-Rh2是否可以抑制人肺癌A549细胞的增殖尚不清楚。因此，我们通过体外实验检测P-G-Rh2对A549细胞的增殖的作用及可能机制。方法：应用MTT法检测P-G-Rh2对A549细胞的增殖抑制作用及IC50；采用荧光倒置显微镜检测DAPI染色后P-G-Rh2诱导A549细胞形态学变化；采用流式细胞仪检测P-G-Rh2诱导A549细胞凋亡率及对线粒体膜电位和活性氧影响；Western blot检测P-G-Rh2对Bcl-2、Bax、Procaspase-3、Procaspase-9、PARP等凋亡相关蛋白表达及对MAPK信号通路的影响。结果：P-G-Rh2可明显抑制A549细胞增殖，其24 h IC50值为46.56 μg·mL-1；P-G-Rh2作用A549细胞24 h，DAPI染色发现细胞核内可见浓染致密的颗粒荧光；P-G-Rh2（0、30、45和60 μg·mL-1）作用24 h后，各剂量组凋亡率为4.11%、5.49%、15.87%和77.93%；P-G-Rh2作用于A549细胞24 h后，明显观察到Δψm下降，ROS含量上升；Caspase-3和Caspase-9酶原蛋白表达量逐渐减少，PARP水解产物表达增加；Bax、P53及RAS蛋白表达水平增加，Raf和ERK磷酸化水平增加。讨论：P-G-Rh2可以在体外抑制人肺癌A549细胞增殖，其作用机制可能通过激活Ras/Raf/ERK/P53信号通路介导的线粒体途径凋亡。
【关键词】拟人参皂苷Rh2；A549；细胞凋亡；线粒体途径；Caspase酶
通讯作者：睢大筼，E-mail：scarwyc@163.com
心脑血管疾病再生与修复治疗研究进展
王 文 孙芳玲 刘婷婷 艾厚喜 郭德玉
首都医科大学宣武医院，北京，100053，中国
【摘要】所谓心脑血管疾病是一个大类疾病的总称，其主要是指冠心病、中风和高血压等。心脑血管疾病是我国乃至世界性的多发、高发性疾病，二者常相伴发病。心肌梗死与缺血性脑卒中二者有着许多共同危险因素，病理生理学过程及细胞与分子机制也相似，二者在临床上可先后同时并存。经临床研究统计发现，脑卒中后1周内为心血管病的主要发病期，其发病率可达到62%～90%。而在心脏患者中，约有10%～45%可合并发生脑卒中，并且心脑同时发病率可占16%。心肌梗死的形成是在冠状动脉粥样硬化的基础上，冠状动脉粥样硬化斑块因某些因素破裂，血中活化的血小板和凝血因子在斑块表面聚集，形成血栓进而阻塞冠状动脉，发生心肌梗死。同样，如果血栓出现在脑部动脉，则会发生缺血性脑卒中。心脑血管病损伤与修复的分子机制随时间进展表现出不同的病理生理反应，在损伤早期抗细胞毒性，损伤后期促进组织修复与血管再生是主要治疗策略。目前临床上治疗缺血性心血管病和脑血管病的主要治疗手段为药物溶栓、经皮冠状动脉介入和手术搭桥等。其治疗原则主要为挽救缺血梗死的组织，然而这些治疗有一定局限性。通过药物治疗或者其他干预方法促进内源性自体干细胞生成、血管新生，最终达到组织再生、微循环重建为心脑血管病治疗提供了新的治疗方案。该文主要综述通过促进内源性自体干细胞、内皮祖细胞增殖来治疗心脑血管病的治疗研究进展，以期为心脑血管病的治疗提供新思路。
三七总皂苷抗动脉粥样硬化的效应研究
熊敏琪 崔金刚 陈 瑜 张 腾
上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海市中医药研究院中西医结合临床研究所，上海，200437，中国
【摘要】目的：探索三七总皂苷抗动脉粥样硬化的效应。方法：体外细胞学实验：①细胞模型制备：用LPS诱导小鼠巨噬细胞系RAW264.7细胞产生炎症反应和氧化应激。②药物干预：用不同浓度的PNS（50 μg·mL-1，100 μg·mL-1，200 μg·mL-1及400 μg·mL-1）进行干预。③基因表达分析：采用Real Time-PCR分析RAW264.7细胞炎症相关因子（IL1β、IL6、TNF和ICAM1）和氧化应激相关基因（Nrf2、HO-1、SOD1和SOD2）的表达水平。在体动物实验：以ApoE基因敲除（ApoE-/-）小鼠为研究对象，加高脂饲料模拟动脉粥样硬化发病过程。①分组与给药：将9周龄ApoE-/-小鼠随机分为模型组、PNS低剂量组（50 mg·kg-1bw），PNS中剂量组（100 mg·kg-1bw），PNS高剂量组（200 mg·kg-1bw）。接受溶剂治疗的C57BL/6J小鼠及ApoE-/-小鼠分别作为正常对照及模型对照。腹腔注射进行干预8周。②病理学检查：通过HE染色，Masson's trichrome染色和油红O染色分别对主动脉病理形态学改变、血管纤维化及脂质沉积进行观察。结果：① Real time-PCR结果显示：与空白组对比，模型组的炎症相关基因IL1β、IL6、TNF和ICAM1的表达显著上调（P＜0.01），氧化应激相关基因Nrf2、HO-1和SOD1的表达无差异，仅SOD2的表达有反应性上调（P＜0.01）；与模型组对比，PNS各浓度均能显著下调IL1β、IL6、TNF和ICAM1的表达（P＜0.01），不同程度上调Nrf2、HO-1、SOD1和SOD2的表达（P＜0.05或P＜0.01）。②主动脉HE染色、油红O染色和Masson's trichrome染色结果显示，与模型组比较，PNS低、中、高剂量均能不同程度减小斑块面积、减少斑块上的脂质沉积和减小斑块纤维化面积（P＜0.05）。讨论：三七总皂苷具有显著的体外抗炎抗氧化作用和体内抗动脉粥样硬化斑块形成的作用。
通讯作者：熊敏琪，E-mail：minqixiong@163.com
人参皂苷Rb2通过上调SIRT1发挥心肌损伤的保护作用
徐华丽 付雯雯 于晓风 睢大筼
吉林大学药学院药理教研室，长春，130021，中国
【摘要】目的：观察SRIT1在人参皂苷Rb2对心肌缺血再灌注损伤保护中的作用。方法：将Wistar大鼠随机分为MI/R组、MI/R+Rb2组、MI/R+Rb2+EX527组和MI/R+EX527（SIRT1抑制剂）组。结扎大鼠冠状动脉左前降支，缺血30 min，再灌注6 h，检测心肌梗死面积、血液生化学、心肌细胞凋亡、组织病理学等相关指标，再灌注72 h，应用彩色多普勒超声评价心脏功能。结果：人参皂苷Rb2可明显改善MI/R大鼠心功能，减小心肌梗死面积，降低血清心肌三酶活性，改善心肌组织损伤的病理学变化，可明显增加大鼠心肌组织SOD、CAT和GSH-PX活性，降低MDA含量，可明显降低心肌组织中IL-1β、IL-6和TNF-α的mRNA表达水平，抑制炎症反应的发生，人参皂苷Rb2可明显降低MI/R大鼠心肌细胞凋亡指数，抑制Procaspase-3和Procaspase-9的剪切活化，上调Bcl-2蛋白表达水平，下调Bax蛋白表达水平，人参皂苷Rb2可明显上调MI/R大鼠心肌组织SIRT1的蛋白表达，下调A-p53的蛋白表达，EX527可以拮抗人参皂苷Rb2的上述保护作用；人参皂苷Rb2可明显上调MI/R大鼠心肌组织中PI3K、Akt和eNOS的磷酸化水平，EX527可以拮抗人参皂苷Rb2的作用。讨论：本研究初步证明人参皂苷Rb2预处理通过激活SIRT1，活化PI3K/Akt信号通路，对大鼠心肌缺血再灌注损伤起保护作用。
【关键词】人参皂苷Rb2；缺血再灌注损伤；SIRT1；EX527
通讯作者：睢大筼，E-mail：suidy@jlu.edu.cn
石斛夜光丸光感受器细胞保护效应的研究
吴晗晗 徐 静 卞敏娟 崔金刚 杜霄烨 张 腾 陈 瑜
上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海市中医药研究院中西医结合临床研究所，上海，200437，中国
【摘要】目的：探讨石斛夜光丸抗光损伤诱导光感受器细胞退行性改变的效应。方法：采用BALB/c小鼠，分为正常对照组、模型组以及石斛夜光丸不同时间点给药组。模型组和治疗组接受10 000 lux白炽光光照30 min 以建立视网膜光损伤模型。石斛夜光丸治疗组连续给药7 d，光照前暗适应24 h，治疗组分别在光照前立即给药或光照前30 min给予石斛夜光丸水煎液200 μL灌胃，正常对照组和模型组给予等量0.9% NaCl溶液灌胃。光照后7 d通过光学相干断层扫描（OCT）检测小鼠视网膜形态结构。采用石蜡切片进行苏木素-伊红（HE）染色和视紫红质（RHO）、中波敏感视蛋白（M-opsin）免疫组织化学染色，以进一步明确视网膜形态学及视杆细胞、视锥细胞的病理改变情况。结果：正常对照组视网膜结构完整，RHO和M-opsin表达分布正常；与正常对照组相比，模型组外核层显著变薄，RHO和 M-opsin表达显著降低；与模型组相比，石斛夜光丸两给药组视网膜形态基本完整清晰，RHO和M-opsin的表达增多。讨论：通过病理学检测提示，石斛夜光丸具有显著的抗光损伤诱导的光感受器细胞退行性改变的作用，在维持视网膜形态和功能上意义重大。
通讯作者：吴晗晗，E-mail：wu_hanhan8@163.com
人参皂苷Rg1和Rb1在神经退行性疾病治疗中的作用
杨 雄 楚世峰
天然药物活性物质与功能国家重点实验室，中国医学科学院药物研究所，北京协和医学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】神经退行性疾病是一类老年性、渐进性的神经系统疾病，包括阿尔茨海默症（AD），帕金森氏症（PD），亨廷顿氏症（HD）等，这些疾病都伴有神经元丢失、运动障碍及学习记忆缺陷等相关症状目前，其在临床上治疗手段有限。人参皂苷是人参的生物活性成分之一，已发现大约有40多种，其中以Rg1和Rb1最具有代表性。Rg1和Rb1主要作用靶点是中枢神经系统，其中Rg1具有兴奋中枢神经的作用，可快速缓解疲劳、改善学习记忆、延缓衰老；Rb1具有增强胆碱系统的功能，增加乙酰胆碱的合成和释放以及改善记忆力作用。已有大量实验表明，人参皂苷Rg1和Rb1通过激活抗凋亡及抑制炎性相关通路，能够缓解相关脑区神经元丢失的症状；通过对氧化应激相关通路及多种神经递质释放的调节作用，有助于运动能力的恢复；通过激活学习记忆相关通路蛋白，可以改善认知缺陷相关症状，从而对神经退行性疾病起到一定的治疗作用。例如，在体内，人参皂苷Rg1和Rb1能够明显抑制大脑皮层及海马中乙酰胆碱活性，增加乙酰胆碱的含量并促进其释放，上调NR1，NR2B的表达，能够易化长时程增强效应（LTP），改善学习记忆的能力；在体外细胞实验中，人参皂苷Rg1和Rb1可保护由谷氨酸过量释放导致的神经细胞损伤。该文将分别介绍人参皂苷Rg1和Rb1在AD、PD以及HD中的药理作用，以及涉及的相关靶点和信号通路。通过比较作用的异同，总结其在神经退行性疾病中各自的作用特点，为缓解不同类型神经退行性疾病症状提供更加个性化的指导。
【关键词】人参皂苷Rg1；人参皂苷Rb1；药理作用；神经退行性疾病；信号通路
西洋参对神经退行性疾病保护作用的研究进展
彭 也1，2张 钊2陈乃宏1，2
1.湖南中医药大学药学院，长沙，410208，中国
2.天然药物活性物质与功能国家重点实验室，中国医学科学院药物研究所&神经科学中心，北京，100050，中国
【摘要】神经退行性疾病 （neurodegenerative disease） 是大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态，包括脑缺血（CI）、脑损伤（BI）、癫痫、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩性侧索硬化（ALS）、不同类型脊髓小脑共济失调（SCA）、Pick病等。目前常用的治疗方法主要是溶栓和神经保护剂治疗，旨在恢复缺损的神经功能，但其效果并不是很理想。西洋参益肺阴，清虚火，生津止渴，治肺虚久嗽，失血，咽干口渴，虚热烦倦。据《医学衷中参西录》记载：西洋参能补助气分，并能补益血分。西洋参与人参的主要成分均为人参苷，一直以来与人参一同研究，近年来，其在国内的应用越来越广泛，药理作用研究越来越深入。除传统药理活性外，西洋参对神经系统保护作用越来越受到关注，其能促进脑损伤的修复，通过抑制Ca2+内流，从而抵抗谷氨酸兴奋性毒性损伤；通过缓解大鼠脑缺血后早期氧化损伤和炎症损伤、线粒体功能失调、细胞凋亡和维持血脑屏障稳态等发挥对脑缺血损伤的保护作用。西洋参具有抗缺氧作用，西洋参总皂苷具有明显的中枢抑制作用和镇静作用。据报道，西洋参能增强学习记忆能力，更有抗惊厥和神经保护作用。
【关键词】神经退行性疾病；西洋参；药理作用；神经保护
人参皂苷Rg1在缺血性疾病中的研究进展
李芳芳 闫 旭 陈乃宏
中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】人参皂苷Rg1是传统中药人参的主要活性成分之一，现代药理研究发现人参皂苷Rg1具有多种生物学活性，如抗炎、抗氧化、抗凋亡等。近年来人参皂苷Rg1对脑缺血的保护作用受到广泛关注，同时，也研究报道其在心肌缺血以及肝脏缺血再灌注损伤中也具有很好的保护作用。在大鼠脑缺血再灌注损伤模型中，人参皂苷Rg1能显著改善大鼠神经功能缺损评分，减轻间质水肿程度，显著减少大鼠脑梗死面积。Rg1可通过下调iNOS、上调eNOS，抑制caspase3的表达，下调p-JNK、上调p-ERK等发挥抗神经细胞凋亡的作用，从而发挥对脑缺血的保护作用。在心肌缺血模型中，人参皂苷Rg1可促进血管内皮生长因子的表达，增加缺血心肌冠状动脉侧支血管的生成，降低心肌梗死面积，具有较好的保护心肌的作用。在肝脏缺血再灌注损伤模型中，人参皂苷Rg1预处理可通过抑制NF-κB磷酸化，进而抑制了肝脏炎症反应和肝细胞凋亡，减轻肝脏受损的程度，为肝脏缺血再灌注的治疗提供了可能的方案。该文主要针对人参皂苷Rg1在缺血性疾病中的保护作用进行综述，为人参皂苷Rg1的应用和开发提供理论支持。
【关键词】人参皂苷Rg1；脑缺血；心肌缺血；肝脏缺血再灌注
通讯作者：陈乃宏，E-mail：chennh@imm.ac.cn
UPLC-MS/MS测定大鼠血浆中26-OH-人参二醇浓度的不确定度评定
林美妤1张楠淇2王翠竹2朱海林2刘金平2李平亚2
1.湖南中医药大学，长沙，410208，中国
2.吉林大学再生医学科学研究所新药研究室，长春，130021，中国
【摘要】目的：评定超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）法测定大鼠血浆中26-OH-人参二醇浓度的不确定度。方法：分析UPLC-MS/MS法测定大鼠血浆中26-OH-人参二醇浓度的不确定度来源，根据各分量计算出合成不确定度并进行了扩展。结果：大鼠血浆中低（13.87 ng·mL-1）、中（188.04 ng·mL-1）和高（824.33 ng·mL-1）浓度 26-OH-人参二醇的扩展不确定度分别为3.63、12.41和66.61 ng·mL-1（P=95%，k=2）。讨论：UPLC-MS/MS法测定大鼠血浆中26-OH-人参二醇低浓度样品的不确定度主要分别由线性拟合引入，中、高浓度样品的不确定度主要由基质效应引入。该法适用于评定UPLC-MS/MS法测定血浆中26-OH-人参二醇的不确定度研究，能为复杂生物样品分析过程的不确定度评定提供一定参考。
【关键词】不确定度；26-OH-人参二醇；UPLC-MS/MS；血药浓度
作者简介：林美妤，女，博士，主要从事天然药物化学成分及生物活性研究；E-mail：258486371@qq.com
肠道菌群在阿尔茨海默氏症发病中的作用
刘 诺 王真真
中国医学科学院，药物研究所&神经科学中心，北京，100050，中国
【摘要】阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性神经变性综合征，临床表现为认知功能损害和记忆力减退，自理能力逐渐丧失，以及一系列的精神和行为异常［1］。相关研究显示，AD的发病率随年龄的增加而升高；随着国民平均寿命的延长和人口老龄化程度的加重，AD的发病率必然会大幅度上升，不仅对老年群体的身心健康构成了巨大威胁，也加重了社会和家庭的负担。由于根本性的发病机制阐述不够明确，目前人们在AD的对因治理方面仍然束手无策。近年来，肠道菌群在阿尔茨海默氏症发病进程中发挥的作用日益受到关注，肠道菌群的种类和比例随着年龄增加会发生变化，其代谢产物数量改变对认知行为有一定影响，肠道菌群还与脑肠轴双向交流、相互作用。目前，已经证实肠道细菌参与到包括Aβ蛋白沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症、氧化应激损伤、血脑屏障通透性增加、神经递质失平衡、胰岛素抵抗在内的阿尔茨海默氏症发病机制中。未来，针对致病相关种类的肠道细菌进行特异性调节将是重要的研究方向。
【关键词】肠道菌群；阿尔茨海默氏症；发病机制
拟黑多刺蚁活性组分治疗小鼠皮肤瘙痒的实验研究
韦桂宁 李冬梅 何 飞 曾宪彪
广西壮族自治区中医药研究院，南宁，530022，中国
【摘要】目的：探讨拟黑多刺蚁活性组分止痒作用及其可能机制。方法：建立右旋糖酐诱导的小鼠瘙痒模型，观察拟黑多刺蚁活性组分对瘙痒小鼠的瘙痒次数、瘙痒持续总时间、血清SOD和MDA水平的影响；建立组胺诱导的小鼠皮肤血管渗透性增高模型，观察拟黑多刺蚁活性组分对血管通透性的影响，并以抗炎、镇痛实验，观察拟黑多刺蚁活性组分的止痒作用及其可能机制。结果：与正常对照组比较，模型组瘙痒总时间显著增加，血清SOD 活性显著降低，与模型组比较，除拟黑多刺蚁提取物低剂量组外，各给药组小鼠瘙痒总时间显著缩短，血清SOD活性显著升高（P＜0.05）；与正常对照组比较，模型组小鼠炎症部位渗出液的光密度及渗出面积显著升高，与模型组比较，各给药组小鼠炎症部位渗出液的光密度显著降低（P＜0.05或P＜0.01）；除拟黑多刺蚁提取物低剂量组外，各给药组小鼠耳廓肿胀度均显著降低，痛阈均不同程度升高，扭体次数均显著减少（P＜0.05或P＜0.01）。结论：拟黑多刺蚁活性组分对右旋糖酐致痒及磷酸组胺的血管通透性增高具有显著的缓解作用，并具有抗炎、镇痛作用，其药理活性可能与增强SOD活性有关。
作者简介：韦桂宁，E-mail：Weiguining2004@163.com
天麻联苄类化合物20C通过MAPKs和 TLR4/Akt/mTOR通路调节自噬进而发挥抗炎作用
邵千航 苑玉和
中国医学科学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】目的：明确20C是否具有抗炎作用以及相关机制的探究。方法：用脂多糖LPS（1 μg·mL-1）和不同浓度的20C（0.1，1，10 μmol·L-1）处理BV-2细胞24小时，采用ELISA方法检测炎症因子TNF-α的表达。免疫印迹法检测炎症介质相关蛋白一氧化氮合酶（iNOS），环氧化酶2（COX-2），自噬相关蛋白（Beclin-1，LC3，Atg5）的表达。免疫荧光染色法观察细胞内自噬小体的表达。雷帕霉素（100 nM）提取孵育BV-2细胞2小时，再给予LPS（1 μg·mL-1） 24小时，免疫印迹法检测MAPKs通路蛋白（p38，JNK，ERK），TLR4，p-Akt，p-mTOR蛋白的表达。结果：20C可以减少炎症因子以及炎症介质的表达。20C处理细胞明显增加自噬相关蛋白的表达。同时20C和雷帕霉素都可以通过抑制MAPKs和 TLR4/Akt/mTOR通路激活来增加自噬。结论：20C通过MAPKs和 TLR4/Akt/mTOR通路调节自噬发挥抗炎作用。
【关键词】20C；自噬
诃子对草乌的血浆蛋白结合率的影响体外实验研究
张晓菲 苗 鑫 邢海燕 赵璐璐 李 刚
内蒙古自治区呼和浩特市，010110，中国
【摘要】目的：探讨草乌中乌头碱、次乌头碱、新乌头碱三种双酯型乌头碱的人血浆蛋白结合率，并研究其与诃子中主要成分单宁酸配伍后血浆蛋白结合率的变化。方法：采用平衡透析法模拟三种碱在人体与血浆蛋白结合的过程，以超高效液相色谱-质谱联用为检测技术手法，研究三种乌头碱的血浆蛋白结合率，及单宁酸对其的影响。结果：三种乌头碱的蛋白结合率均属于低血浆蛋白结合率，蛋白结合率约为30%，各组间无显著性差异，且无明显剂量依赖性。当三种乌头碱与单宁酸1∶0.1、1∶0.75比例配伍时，蛋白结合率有明显的降低（P＜0.05）。当乌头碱、次乌头碱与单宁酸的比例达到1∶0.025时，蛋白结合率降低不明显（P＞0.05）。讨论：草乌中三种乌头碱的蛋白结合率属于低血浆蛋白结合率，当加入一定量的单宁酸时，蛋白结合率更加明显的降低，进一步的增加了游离药物的血浆浓度，增加了疗效，但由于草乌的治疗窗较窄，应注意使用剂量，避免造成毒副作用。
【关键词】乌头碱；次乌头碱；新乌头碱；单宁酸；蛋白结合率
氨基酸类神经递质与神经系统疾病及其治疗药物的研究进展
武春阳 张丹参
【摘要】氨基酸类神经递质是脑内重要的一类神经递质，调控中枢神经元的兴奋或抑制，与神经元信息传递、营养发育、认知活动、学习记忆等过程有紧密的联系。氨基酸之间、氨基酸与葡萄糖之间的关系密切，γ-氨基丁酸（GABA）是三羧酸循环中的谷氨酸（Glu）在谷氨酸脱羧酶（GAD）的诱导下生成；氨基酸的氧化又可以暂时弥补不同脑病中葡萄糖代谢的下降，这可能导致了疾病进展的毒性。以往研究表明，AD（阿尔茨海默病）、脑缺血等中枢神经系统疾病动物模型中的兴奋性氨基酸类神经递质Glu、天冬氨酸（Asp）有不同程度的升高，抑制性氨基酸类神经递质GABA、甘氨酸（Gly）发生了不同程度的降低，而疾病的治疗药物可以抑制这种明显的改变，同时改善疾病症状；一些药物还可以通过调节氨基酸类神经递质的含量发挥不同的中枢作用。因此，深入了解氨基酸类神经递质在中枢神经系统疾病中的变化趋势有助于揭示疾病发生发展机制及药物作用机制，这或许是脑部疾病治疗的新方向、药物研发的新靶点。
【关键词】氨基酸类神经递质；AD；脑缺血；治疗药物
通讯作者：张丹参，女，教授，河北科技大学，硕士生导师；研究方向：神经药理学；E-mail：zhangds2011@126.com
人参治疗抑郁症的药理学研究进展
闫 旭 李芳芳
中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】人参（Panax ginsengC.A.Mey）为五加科植物的根茎，是我国传统的补益药类中药。味甘、微苦、微温。归脾、肺、心、肾经。主要功效大补元气，补脾益肺，生津养血，安神益智。因其珍贵的药用价值享有“百草之王”的美誉。人参的主要活性成分为皂苷类，其代表性药效成分为人参皂苷Rg1。现代药理学研究表明，人参在心血管系统、神经系统和免疫系统等多方面具有明显的药理学作用。
抑郁症（depression）是一种常见的神经疾病，是由各方面引起的抑郁为主要症状的一种情感性障碍。随着社会的迅速发展，现代人生活压力大，越来越多的人受抑郁症的困扰，严重影响了人们的生活。据WHO最新报告，预计到2020年，抑郁症将成为导致人类死亡和致残的第二大类疾病。有研究表明Rg1能够改善抑郁样大鼠前额皮质区突触超微结构。
【关键词】人参皂苷Rg1；抑郁症
补益药治疗缺血性脑卒中的研究进展
詹佳虹1，2楚世峰2
1.广州中医药大学，广州，510006，中国
2.中国医学科学研究院药物研究所，北京，100050，中国
【摘要】脑卒中是一种常见疾病，根据发病原因不同分为缺血性与出血性，是发病率、死亡率、致残率和复发率很高的神经系统疾病，在我国以缺血性卒中为主。补益药根据药性和主治病证的不同，分补气药、补血药、补阴药和补阳药4类。人体的气、血、阴、阳是相互依存、相互转化的，在病理上又可相互影响。不同类型的补益药对治疗脑缺血再灌注损伤的作用不同，在中医的君臣佐使组方原则中扮演着不同的角色。从中医角度来看，缺血性脑卒中的病机是气虚血瘀，气虚为本，血瘀为标，因气虚而致血瘀，进而使经脉瘀塞不通，血不达于脑部和肢体，故常采用益气活血法治疗缺血性脑卒中。据研究报道，益气活血中药并不是通过单一途径发挥疗效，而是通过多层次、多途径、多靶点综合作用于多个病理环节，从整体上改善和保护脑缺血损伤。该文通过综述各类补益药治疗缺血性脑卒中的作用机制的相关研究论文，总结不同类补益药治疗缺血性脑卒中的可能机制及其重要性，为开发更多有效治疗缺血性脑卒中的新药及方剂奠定基础。
【关键词】缺血性脑卒中；补益药；药理机制
人参类中药与能量代谢
窦德强 冉小库 徐 旭
辽宁中医药大学药学院，大连，116600，中国
【摘要】 目的：本研究中人参类中药是指红参（性温）、生晒参（性平偏温）、西洋参（性凉）、人参叶（性寒），其药性差别较大。民间素有食用人参“上火”的认知，传统中医认为主要是由于其性温造成的。本研究目的是在国家“973”对中药药性基础上，通过人参类中药对能量代谢的影响，阐明人参类中药不良反应机制。方法：采用甲减模型，评价人参类中药药性；采用正常鼠模型评价人参类中药不良反应。结果：采用甲减模型进行评价表明红参拮抗甲减各生化指标变化，显示温热性中药特征；人参叶在一些指标方面促进甲减动物指标变化，显示寒凉性中药特征。结论：人参“上火”可能与调节Na+，K+-ATP酶有关。
通讯作者：窦德强，E-mail：deqiangdou@126.com
不可小觑的肠道黏液
高琛琛 刘玥宏 徐敬东
北京市首都医科大学病理生理学系，北京，100069，中国
【摘要】胃肠道黏膜上皮细胞的表面覆盖了不同种类的黏蛋白构成的黏液层。肠杯状细胞由肠黏膜基底干细胞分化而来，形似高脚杯，内含黏液颗粒，黏液颗粒的组成成分主要为黏蛋白，杯状细胞分泌黏液到肠上皮细胞形成黏液层填补细胞间隙。MUC2是一种重要的拥有特殊网状结构的黏蛋白。黏液层分内外两层，外黏液层和内黏液层有着不同的结构和性质。由MUC2黏蛋白构成的内黏液层呈紧密的网状结构，黏液层使得杯状细胞能在肠黏膜抵御内外源侵袭时发挥重要作用，尤其是将上皮与肠道菌分离，从而能维持肠道微生态平衡。除此之外，杯状细胞还能接受和参与免疫调节。更重要的是杯状细胞及其分泌黏蛋白的缺陷与肠道多种疾病密切相关。总之，杯状细胞对肠道健康的作用不容小视。
【关键词】杯状细胞；功能；黏液分泌；免疫调节；肠道疾病
抗肿瘤中成药与西药合理联用的探讨
闫加庆
中国医学科学院肿瘤医院，北京，100021，中国
【摘要】中成药与西药联合使用广泛应用于恶性肿瘤的临床治疗，尽管中西药联合使用优势显著，但也存在一定的风险，不合理的中西药联用会导致不良反应的发生，影响肿瘤的预后，甚至会危及患者生命。该文通过查阅文献并结合临床用药实际，就抗肿瘤中成药与西药的相互作用及其合理联用进行探讨，为临床用药提供参考。
【关键词】中西药联用；抗肿瘤；相互作用
近年来，恶性肿瘤的发病率和死亡率持续上升，根据国家肿瘤登记中心发布的2015年中国癌症数据报告显示，2015年我国预计新发肿瘤病例429.2万例，预计约有281.4万人死于癌症，恶性肿瘤已成为我国居民致死的主要原因［1］。
药物治疗是抗肿瘤治疗的重要组成部分，从传统的细胞毒类药物到靶向治疗和免疫治疗药物，各种新药的不断问世为肿瘤的治疗尤其是晚期肿瘤的治疗提供了更多的选择。各种化疗药物临床疗效明确，有效率高，可显著提高患者生存率，但不良反应较为显著。此外，长期药物治疗可使肿瘤细胞对药物产生耐药性，导致临床疗效降低［2-4］。中西药联合使用已成为临床治疗疾病的重要手段之一，药理作用相同或相似的中成药与西药联合使用可发挥协同增效的作用，减少西药用量，缩短治疗周期。此外，对于毒副作用较为明显的西药，与中成药联合使用可减少禁忌症，降低毒副作用，扩大使用范围［5］。近年来，中西药联合使用已广泛应用于各种恶性肿瘤的临床治疗，与单纯西药治疗相比，中西药联合使用在减轻临床症状、改善生活质量、降低不良反应、防止耐药和复发等方面都显示出更好的优势［6-9］。
尽管中西药联合使用较单独治疗优势显著，但也存在一定的风险，不合理的中西药联合使用会导致药物不良相互作用的发生［10］。据文献报道，中西药联合用药处方约占门诊处方的三分之一，约四分之一的联合用药处方存在不合理用药问题［11］。因此中西药联合使用的合理性和适宜性对保证临床用药安全、降低不良反应的发生至关重要。本文将从中西药相互作用的机制及其抗肿瘤中成药和西药在临床的合理联用等方面进行探讨，以期为临床用药提供理论依据和参考。
1 中西药相互作用的机制［12-14］
1.1 直接的相互作用
中西药之间可能会发生直接的物理或化学反应，导致药物疗效改变或产生新的物质，进而影响药物的安全性。例如，某些酸性中药乌梅、山楂等与碱性药物如碳酸氢钠、二羟丙茶碱等联用会发生中和反应；含鞣制成分的中药与蛋白类药物如消化酶等同时使用会降低酶的活性，影响药物效果；含溴药物如溴西泮、溴替唑仑等与朱砂合用会发生反应产生溴化汞，对人体产生剧毒。
1.2 药代动力学的相互作用
1.2.1 影响药物吸收
中西药联合使用可能会形成难溶性的络合物或复合物，导致药物溶解度降低，或通过改变胃肠道的酸碱度或蠕动，进而影响所使用药物的吸收。
1.2.2 影响药物分布
某些血浆蛋白结合率高的药物同时使用时会出现竞争性拮抗，使得某种药物的血浆蛋白结合率降低，导致游离药物浓度升高，可能会造成不良反应的增加。
1.2.3 影响药物代谢
中西药联合使用对药物代谢的影响主要通过增强或降低药物代谢酶CYP450的活性。如丹参可增强CYP3A4和CYP2C9的活性，加快氯沙坦的代谢速度。
1.2.4 影响药物排泄
部分酸性或碱性的药物可通过改变尿液的pH值影响与其联用的其他药物的排泄。碱性中药可碱化尿液，减少酸性药物如阿司匹林的重吸收，增加其经肾脏的排泄，从而降低疗效。
1.3 药效学的相互作用
药效学的相互作用主要表现为联合使用的药物之间出现药效学上的协同或拮抗作用。比如含益生菌的西药与清热解毒类中药联合使用时会失效；富含钾离子的中药可拮抗强心苷与受体的结合，导致后者疗效降低。
2 抗肿瘤中西药的联合使用［15-20］
2.1 增强疗效
榄香烯注射液与顺铂、氟尿嘧啶联用治疗原发性肝癌、鸦胆子油乳注射液联合卡铂和多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌、参一胶囊联合吉西他滨、长春瑞滨和顺铂治疗晚期非小细胞肺癌、康莱特注射液联合联合奥沙利铂和氟尿嘧啶治疗晚期结直肠癌、艾迪注射液联合氟尿嘧啶、顺铂、羟喜树碱治疗晚期胃癌、吉西他滨加阿霉素联合槐耳颗粒治疗乳腺癌等均能显著增强化疗药的疗效，延长患者生存期，改善患者生存质量。
2.2 降低不良反应
威麦宁胶囊与卡培他滨和奥沙利铂合用治疗晚期大肠癌、非小细胞肺癌等可显著降低化疗药的不良反应，改善患者生存质量，提高免疫力。清肺散结丸可显著降低长春瑞滨、顺铂、吉西他滨等化疗药所致的骨髓抑制及消化道不良反应的发生率及严重程度。西黄丸联合奈达铂和氟尿嘧啶治疗晚期食管癌可显著降低化疗所致的血液学毒性。硫酸镁可显著降低榄香烯注射液对血管的不良刺激，减少静脉炎的发生率。
2.3 增加不良反应
鸦胆子油乳口服液味苦性寒，易损伤胃肠道，与非甾体抗炎药同时使用会加重胃肠道不良反应。梅花点舌丹含有朱砂，与含溴的西药同时服用时会产生毒性成分溴化汞。榄香烯注射液和参一胶囊与肝素、阿司匹林、华法林等抗凝血药或抗血小板药物联合使用会增加出血的风险。六神丸与强心苷药物联合使用时会升高血液中钙离子水平，增加强心苷药物的心脏毒性，导致心律失常或传导阻滞的发生。复方斑蝥胶囊与两性霉素B同时使用会增加后者的肾毒性。
2.4 降低疗效
梅花点舌丹、参一胶囊等与维生素C、阿司匹林等酸性药物联合使用时，可使其中的皂苷类有效成分发生分解，导致疗效降低。六神丸与四环素类抗生素、异烟肼、阿托品等药物联合使用会产生复合物或沉淀，导致胃肠道吸收降低，影响疗效。威麦宁胶囊与菌类制剂同时使用时会降低菌的活性进而降低效果。
2.5 影响药物代谢
梅花点舌丹中的红花可抑制CYP2D6酶的活性，经CYP2D6代谢的药物如曲马多、可待因等与梅花点舌丹合用时会导致药物代谢速率降低。六神丸对CYP1A2的活性有明显的抑制作用，普萘洛尔、华法林等主要经CYP1A2代谢的药物与六神丸同时使用时会导致药物浓度的升高，加重其不良反应的程度。金复康口服液中的黄芪甲苷可显著抑制CYP3A4和CYP2C9的活性，经CYP3A4代谢的药物如氟康唑、伊曲康唑和经CYP2C9代谢的药物如氯沙坦、厄贝沙坦等与金康复口服液联用时可能会导致血药浓度的升高，进而引起毒性反应。
3 讨论
近年来，随着环境污染的加剧以及社会压力的不断增大，恶性肿瘤的发生率不断增加，不仅给患者本人带来痛苦，也为家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。药物治疗在恶性肿瘤治疗中具有极其重要的作用，抗肿瘤新药的不断问世为肿瘤患者带来了新的希望。然而，化疗药严重的不良反应以及耐药等问题是制约肿瘤药物治疗的最重要的影响因素。中药与化疗药联合应用比单纯应用化疗药显示出更多的优势，已广泛应用于抗肿瘤药物治疗当中。
然而，中西药联合应用发生药物相互作用的风险较大，因此，在临床实践中应遵循科学合理的用药原则，根据中西药各自的药理学特性、药代动力学特征等方面综合考虑，结合给药方式、给药剂量、给药时间、个体化差异等因素，合理搭配中西药。对于具有明确配伍禁忌的中西药应避免联合使用，以免发生严重不良反应。对于在药代动力学上产生相互作用的药物，可通过调整给药间隔或改变给药途径等方式避免产生不利的药物相互作用。
中西药联合使用及其相互作用是目前临床实践中的难题，尚缺乏统一的评价标准和体系，加快信息系统建设，开发和推广中西药合理使用数据库对促进中西药合理联用具有十分重要的意义。
随着中药现代化技术的不断创新和发展，对中药活性成分的分析和药理学作用的研究不断深入，但是目前对中西药联合使用的机制及其理论尚缺乏临床试验的研究，因此，积极研究和探索中西药联合使用的机制和规律，加强临床监测和管理，不断推动中西药联合使用的合理性，保证患者用药安全。
