某院呼吸内科质子泵抑制剂临床应用分析及合理性评价

沈丽霞，李祥鹏，王茜茜，杜春燕，李明春

质子泵抑制剂 （proton pump inhibitors，PPIs）又称H+－K+－ATP酶抑制剂，能够高效特异性地抑制胃酸分泌的最后通路，主要用于消化性溃疡、胃食管反流病的治疗、幽门螺杆菌的根治和卓－艾综合征等与酸相关疾病的治疗。PPIs抑酸作用明确、耐受性较好，为相对安全的药物［1］，因而被广泛应用于临床，然而PPIs新的、严重的不良反应逐渐显现，不合理用药现象日益突出。临床药师在呼吸内科工作过程中发现大量患者使用PPIs，为更准确地了解呼吸内科PPIs的使用情况，笔者对该科室PPIs的应用情况进行统计分析，评价呼吸内科临床应用PPIs的合理性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过医院HIS系统，获取2017年1月—5月呼吸内科出院患者721例，提取使用PPIs患者的相关病历资料。

1.2 方法 将患者的用药目的分为 “治疗”“预防”“无明确用药目的”。治疗指征包括：胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓－艾综合征、幽门螺杆菌感染。预防用药指征根据《应激性溃疡防治专家建议（2015 版）》［2］，（1）具有以下一项高危情况者应使用预防药物：①机械通气超过48 h；②凝血机制障碍［国际标准化比值（INR）＞1.5，血小板＜50×109/L或部分凝血酶时间＞正常值2倍］；③原有消化道溃疡或出血病史；④严重颅脑、颈脊髓外伤；⑤严重烧伤（烧伤面积＞30%）；⑥严重创伤，多发伤；⑦各种困难、复杂的手术；⑧急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭；⑨ARDS；休克或持续低血压；脓 毒症心 脑血管意外；严重心理应激，如精神创伤、过度紧张等。（2）若同时具有以下任意两项危险因素同时也应考虑使用预防药物：①ICU住院时间＞1周；②粪便隐血持续时间＞3 d；③大剂量使用糖皮质激素 （剂量＞氢化可的松250 mg/d）；④合并使用非甾体类抗炎药。

2 结果

2.1 患者基本情况 2017年1月—5月期间共有217例患者使用了PPIs，其中男110例，女107例。最长住院时间为69 d，最短住院时间2 d，平均13.71 d。

2.2 PPIs各药品使用情况 呼吸内科共使用5种PPIs、8个品规，其中口服制剂4种，注射制剂4种。口服制剂占31.80%（69/217），其中雷贝拉唑钠肠溶片使用率最高，为20.28%（44/217）；注射制剂占68.20%（148/217），注射用奥美拉唑使用率最高，为40.09%（87/217），见表 1。

表1 PPIs各品规使用情况

2.3 PPIs使用目的和用药指征 217例使用PPIs的患者中，无明确用药目的亦及无用药指征的占11.06%（24/217）。 治疗用药占 26.73%（58/217），均有明确用药指征。预防用药占62.21%（135/217），其中有预防用药指征20例，包括机械通气超过48h的3例，凝血机制障碍3例，消化道溃疡或出血史3例，困难、复杂手术1例，心脑血管意外5例，满足两项或以上高危因素4例，满足两项或以上危险因素1例。无预防用药指征115例，见表2。

表2 PPIs预防用药指征病例数分布

2.4 PPIs的使用剂量及疗程 217例使用PPIs的患者中，除1例超剂量使用外，其他均符合说明书常规用法用量。PPIs用药天数为1～28 d，58.99%（128/217）的患者使用天数超过7 d，其中注射剂型占 43.32%（94/217），51.61%（112/217） 的患者在入院首日开始使用PPIs，见表3。

表3 PPIs疗程及构成比

2.5 潜在药物相互作用 217例使用PPIs的患者中，同时使用与PPIs存在相互作用药物的患者共37例，其中奥美拉唑占64.86%（24/37），兰索拉唑占18.92%（7/37）， 艾司奥美拉唑占16.22%（6/37），主要涉及的合并用药有：地高辛、华法林、氯吡格雷、伊曲康唑、硝苯地平、阿司匹林、阿普唑仑、碳酸钙D3等，合并使用时可能影响这些药物的吸收或代谢。

2.6 PPIs不良反应 217例患者病程记录中未见PPIs相关不良反应。

3 讨论

3.1 PPIs在呼吸内科患者中的使用情况 由表1可见，5种PPIs使用率排序为奥美拉唑＞兰索拉唑＞雷贝拉唑＞艾司奥美拉唑＞泮托拉唑。奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑为第一代PPIs，作用确切，疗效显著，是目前临床用于酸相关疾病治疗的一线用药。奥美拉唑是一种单烷氧基吡啶化合物，与H+－K+－ATP酶有2个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H+－K+－ATP酶，作用持久，价格适中。兰索拉唑生物利用度较奥美拉唑提高30%，抑制胃酸分泌较奥美拉唑强2～10倍。奥美拉唑和兰索拉唑注射剂型在呼吸内科应用较多，占66.36%（144/217），这两种药物疗效确切、性价比高，选药合理。泮托拉唑生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对P450酶不产生诱导或抑制作用，不影响其他药物在肝脏内的代谢，因此对于同时服用多种药物的患者选用泮托拉唑具有一定的优势，该药在呼吸内科使用不多。雷贝拉唑和艾司奥美拉唑为新一代PPIs，与第一代相比，具有起效快、抑酸强、个体差异小、酶相关药物相互作用少、不良反应少等优点，因此口服剂型中这两种药物的使用率较高，占29.95（65/217），雷贝拉唑在该院无注射剂型，艾司美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，是目前效能最强的PPI，呼吸内科2例使用注射用艾司奥美拉唑的患者均是用于消化性溃疡出血后治疗。

3.2 PPIs用药指征 Hussain等［3］的调查研究发现，对上消化道出血的恐惧、对应激性溃疡预防的适应证不完全了解及低估抑酸治疗的不良反应是不合理预防的相关因素。该次调查发现，呼吸内科医师不合理使用PPIs也与这些因素有关。其中预防用药占 62.21%（135/217），无预防用药指征占53.00%（115/217），不合理现象较为普遍，如入住RICU的多在入住RICU后立即使用PPIs，粪便潜血阳性即使用PPIs，满足一项危险因素的均给予PPIs预防应激性溃疡，不合理预防最多的是使用糖皮质激素同时使用PPIs预防消化道出血，占38.25%（83/217）。 《应激性溃疡防治专家建议（2015版）》指出，大剂量使用糖皮质激素（剂量＞氢化可的松250 mg/d，）合并其他任意一项危险因素的可考虑预防用药。呼吸内科慢性阻塞性肺病、哮喘、间质性肺炎患者多使用甲泼尼龙40 mg/d进行治疗，无预防用药指征。1例患者使用醋酸泼尼松10 mg/d，给予了兰索拉唑肠溶胶囊进行护胃，不仅造成了医药资源的浪费，也增加了患者经济负担。尹钢等［4］研究结果显示，我国医院系统PPIs绝大部分为预防性用药，超适应证用药情况极为严重，该调查结果与之相符。

3.3 PPIs使用疗程 除应用于消化系统溃疡的疗程较长外，预防用药不宜长期应用。指南［2］指出，对于高危人群的预防推荐在原发病发生后以标准剂量PPIs静脉输注，每12 h一次，至少连续3 d，当患者病情稳定可耐受肠内营养或已进食、临床症状好转或转入普通病房后可改为口服药或逐渐停药。在所调查的病例中，注射剂型使用超过7 d的占43.32%（94/217），大部分患者用至出院，未根据患者状况改为口服给药或停止给药。使用激素同时使用PPIs护胃的患者，在出院后激素逐渐减量时仍同时口服PPIs，增加了PPIs的不合理使用和患者的医疗费用。

3.4 潜在药物相互作用 PPIs与一些药物存在相互作用［5］。可增加地高辛、硝苯地平、阿司匹林的吸收，减少伊曲康唑、铁剂、铝碳酸镁、碳酸钙的吸收。PPIs代谢的主要同工酶是CYP2C19和CYP3A4，与同样经过这两种酶代谢的药物会产生相互作用，可增加血药浓度、药效增强，如地西泮、华法林、硝苯地平、西酞普兰、他汀类、他克莫司等；可抑制药物活性代谢物转化，药效降低，如泼尼松、氯吡格雷等。由于各种PPIs代谢依赖CYP2C19和CYP3A4的程度不同，故不同的PPIs与其他药物发生相互作用的概率差异很大，奥美拉唑发生率最高，泮托拉唑与CYP2C19和CYP3A4亲和力低，且存在II相代谢途径［6］，与其他药物的相互作用较奥美拉唑和兰索拉唑少。雷贝拉唑85%通过非酶途径代谢，与其他药物相互作用也比较少［7］。因此，在患者同时使用这些存在相互作用的药物时，应尽量选择相互作用少的泮托拉唑和雷贝拉唑，不建议选择奥美拉唑。在本调查中，同时使用与PPIs存在相互作用药物的患者共37例，其中奥美拉唑占64.86%（24/37），呼吸内科患者在使用地高辛、硝苯地平、华法林、氯吡格雷、伊曲康唑时仍选择注射用奥美拉唑，说明药物之间的相互作用未被医师所考虑。氯吡格雷说明书指出，由于氯吡格雷部分由CYP2C19代谢为活性代谢物，使用抑制此酶活性的药物将导致氯吡格雷活性代谢物水平降低，不推荐联合使用强效或中度的CYP2C19抑制剂，如奥美拉唑。临床药师在工作过程中可在药物相互作用方面加强关注。呼吸内科PPIs溶媒均为100 ml 0.9%的氯化钠，单独静脉滴注，无不合理配伍现象。

3.5 PPIs不良反应 PPIs不良反应类型较多，涉及消化、呼吸、泌尿等多个系统，一般发生率低，且多为自限性，但有些损害严重，如过敏性休克、间质性肾炎、暴发性肝衰竭等［8］。长期大量使用PPIs会造成维生素B12及铁缺乏、低镁血症、腹泻、艰难梭菌感染，增加骨折风险、肺炎发生率等［9］，这些严重不良反应并未引起临床医师重视。例如，一例机化性肺炎并骨质疏松的患者，使用雷贝拉唑钠肠溶片9 d，且出院后继续使用。一方面，使用低剂量激素没有PPIs预防用药指征，另一方面，患者本身骨质疏松，使用PPI会增加患者的骨折风险。骨折风险大的患者抑酸可选择H2受体拮抗剂，因为骨折风险的增加与H2受体拮抗剂无相关性［10］。虽然217例患者病程记录中未见PPIs相关不良反应，但是临床PPIs不良反应逐渐显现，临床医师应慎重选药，避免不良反应的发生。

综上所述，目前某院呼吸内科住院患者PPIs主要以预防用药为目的，无预防指征用药占53.00%（115/217），不合理预防最多的是使用糖皮质激素同时使用PPIs预防消化道出血，占38.25%（83/217）。注射剂型超疗程使用较普遍，使用超过7 d的占43.32%（94/217）。另外，合并使用与PPIs存在相互作用药物的患者共37例，临床医师未考虑药物相互作用带来的药效改变和不良反应增加。因此，医院相关部门应建立PPIs使用标准和规范，避免无指征用药、使用疗程过长、药物间存在相互作用等问题，临床药师应将PPIs不良反应和药物间相互作用作为监护的重点，促进临床安全、有效、经济、合理用药。该次调查纳入的患者数量较少，研究周期较短，尚无法对PPIs不合理使用造成的中远期结果进行评价，将在今后的研究中进一步探讨。

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