痛风性多关节炎伴高热循证医学指导下的诊断治疗

赵 星，刘 涛

循证医学又称实证医学，其核心思想是医疗决策应在现有的最好的临床研究依据基础上做出，同时也重视结合临床医师个人的专业技能和长期临床经验，并考虑患者的价值观和意愿，最终完美地将三者结合在一起，制定出最佳的治疗方案，使患者得到最合理的治疗［1，2］。 笔者以发热、黄疸入院后表现多关节炎、高热的罕见痛风患者为例，阐述循证医学在指导临床疑难病例诊治过程中的价值。

1 病例资料

患者，男，49岁。患者于入院前5 d饮酒后出现畏寒、发热伴全身关节酸痛，服用双氯芬酸钠片及胶囊，效果不佳，随即发现尿黄、皮肤巩膜黄染。院外应用抗菌和退热药物 （静脉滴注一剂青霉素及地塞米松）及自行服用双氯芬酸钠片后，发热及关节痛缓解，但尿黄加重。在当地卫生院查肝功：谷丙转氨酶303 U/L、谷草转氨酶93 U/L、总胆红素101.9μmol/L、直接胆红素 84.4μmol/L、肌酐、尿素氮指标正常；甲肝、丙肝、丁肝、戊肝抗体（－），乙肝表面抗原（－）。腹部彩超：肝、脾大，胆囊结石，胆囊炎声图像。既往史：痛风病史8年，近年来疼痛关节逐渐增多，且疼痛游走，发作频次增多。关节炎发作时服用双氯芬酸钠片及胶囊 （二者联合），1 d内多次服用上述联合药物。饮酒史：患者饮酒20年，饮啤酒史 15 年（2000 ml/次，3 次/周），查出痛风后改为少量红酒、白酒。急来笔者所在医院，遂以“黄疸原因待查”收入院。入院查体：体温35.6℃，血压140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），皮肤、巩膜中度黄染。右肘关节突出1枚5 cm×6 cm肿块，质韧。双膝关节肿胀，表面无发热，轻微触痛。双踝及腕关节肿胀变形，双下肢无水肿。入院后实验室检查：生化全套：总胆红素51.8μmol/L↑、直接胆红素45.2μmol/L↑、天冬氨酸氨基转移酶105 U/L↑、丙氨酸氨基转移酶257 U/L↑、碱性磷酸酶266 U/L↑、谷氨酰转肽酶1199 U/L↑、尿酸553μmol/L↑、三酰甘油2.38 mmol/L↑；血液分析：中性粒细胞百分比79.1%↑；降钙素原4.840 ng/mL↑；C反应蛋白（CRP）94.4 mg/L↑。多次查肾功指标和尿常规均正常。血凝四项、肝病谱、肝炎病毒学全套、EB病毒抗体、巨细胞病毒抗体、甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原19－9、大便常规、血培养、胸片、心电图均未见异常。腹部彩超印象：肝光点略强，胆囊多发结石，胆囊壁毛糙，脾略大。积极应用保肝降酶药物“异甘草酸镁注射液、促肝细胞生长素注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸”静脉滴注，患者淤胆情况逐渐改善。因头孢噻肟钠舒巴坦钠皮试阳性，遂改用“左氧氟沙星注射液0.6 g静脉滴注、1次/d”抗菌治疗。患者入院后初期体温均正常。入院后第三天再次出现全身多关节疼痛，尤以双肩及双膝关节为主，并于第五天出现畏寒、发热，体温最高37.7℃（住院期间体温变化情况见图1），关节疼痛进行性加重。考虑患者痛风发作，经内分泌科医师会诊，诊断“痛风性关节炎急性期”，给予“塞来昔布200 mg口服、2次/d，碳酸氢钠片1 g口服、3次/d”。关节疼痛略有减轻，仍反复低热。于入院第六天夜间体温突然升至39.1℃，全身多处关节疼痛难忍，尤以左膝为著，无畏寒，无咳嗽、咳痰，无尿频、尿急、尿痛。患者反复高热，体温最高达39.6℃，双肩及双膝关节疼痛难忍，并呈现为游走性疼痛。患者自诉以往双肩关节无疼痛感，且从未高热。再次请内分泌科会诊。会诊医师认为：痛风引起高热相对少见，此次高热暂不考虑痛风发作，是否存在其他感染性疾病？治疗上可以在应用抗生素基础上试用“激素”退热。在应用抗生素及塞来昔布基础上给予地塞米松10 mg静脉推注1次，同时积极排查相关感染。应用激素后患者体温恢复正常，关节疼痛明显减轻。停用激素2 d后，患者再次发热，体温最高39.0℃，CRP和红细胞沉降率（ESR）随病情动态变化（住院期间CRP和ESR变化情况见图2和图3），伴全身多关节疼痛，多关节制动。在诊断及治疗上均陷入困境：（1）患者高热与痛风是否有关联？（2）患者存在单一疾病还是多种疾病并存？（3）多关节疼痛在应用非甾体抗炎药后为何仍有反复？（4）患者感染性疾病是否成立？是否治愈？如何判断？抗菌药物何时停药还是更换抗生素？能否再次应用激素？安全性如何？（5）胆汁淤积性肝病诊断是否成立？胆汁淤积的原因是什么？虽然经过科室讨论和多学科的会诊，仍然存在以上多方面的疑问与困惑，为使患者得到最合理的诊疗方案，应用循证医学实践步骤多方面结合，捋顺思路，逐层分析进行对该患者诊断和治疗。

图1 患者住院期间每日最高体温的变化曲线

图2 患者住院期间CRP的变化曲线

图3 患者住院期间ESR的变化曲线

2 循证医学实践

临床工作中循证医学的实践步骤是：（1）提出需要解决的临床问题。（2）查询文献、收集循证医学证据。复习了目前最新的相关指南和共识的基础上，用适当关键词和限制条件在互联网上检索CNKI中国期刊全文数据库、中华医学会万方期刊数据库和Pubmed数据库，并进一步按以下标准对循证医学证据进行分级。Ⅰ级：研究结果来自设计良好的RCT的系统评价；Ⅱ级：研究结论至少来自一个设计良好的RCT；Ⅲ级：研究结论来自设计良好的准临床试验，如非随机单组对照的前后队列、时间序列或配对病例对照系列；Ⅳ级：研究结论来自设计良好的非临床试验，如比较和相关描述及病例研究（无对照组的系列病例观察）；Ⅴ级：病例报告和临床总结及专家意见。（3）结合循证医学等级对获得的循证医学证据进行严格评价，了解证据的真实性、重要性和适用性。（4）结合研究病例的临床实际情况，得出循证决策以及专家意见决策。（5）后效评价，总结经验，提高循证决策水平［1］。

2.1 与诊断有关的问题

2.1.1 肝功明显异常的原因 （1）患者存在明确的肝功能异常，且AKP水平高于1.5倍参考值上限，并且GGT水平高于3倍参考值上限，符合胆汁淤积性肝病诊断［3－5］。为进一步印证诊断和更准确的指导后续需完善的辅助检查和治疗，进一步以“胆汁性淤积性肝病”和“cholestatic liver diseases”为标题、关键词或主题词分别中外相关数据中进行检索查询，以获取最新指南、共识或最新治疗进展。查询结果：符合中国肝脏病杂志编辑委员会于2015年制定的胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识以及欧洲肝病学会于2009年制定的胆汁淤积性肝病管理的临床实践指南［5］。 （2）评价。 证据水平Ⅰ级。 （3）应用。根据患者症状、体征和实验室检查，考虑患者胆汁淤积性肝病。为进一步排查相关病因，按照相关指南和共识意见，在详细的病史和体格检查的基础上，补充完善了肝脏MRI和MRCP检查，以进一步排查原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化。最后结论：诊断为胆汁性淤积性肝病，具体病因考虑为长期饮酒和服用双氯芬酸钠双重因素导致。

2.1.2 发热、关节痛的原因 （1）患者入院前后存在明确的发热和多发性关节疼痛情况，鉴于患者存在痛风史、高尿酸值等情况，考虑发热和关节疼痛为痛风所致，但患者为反复高热，且塞来昔布治疗后效果一般，内分泌科医师会诊意见不支持高热为痛风导致。骨科医师会诊意见不支持关节感染。患者高热的具体原因是什么？首先是需要排查感染性疾病。患者入院初查降钙素原明显升高，但当时并无显著发热，关节疼痛较轻，根据彩超、肝功异常等情况，考虑胆系感染和痛风并存，给予了抗菌治疗。随着抗菌治疗，患者降钙素原显著降低，但发热症状反而加重。诊断思路再次陷入困境。高热的原因是什么？抗生素是否合理，是否适合继续应用？按发热待查诊断思路和排查原则［6，7］，积极排查感染性、肿瘤性、结缔组织疾病等相关病因。同时以“高热”和“痛风”为关键词，以“降钙素原”和“痛风”，以“降钙素原”和“感染”，以“痛风”和“指南”或“共识”，以“发热”和“关节痛”分别在国内外数据库搜索相关文献证据。查询结果：发热、关节痛以感染性疾病占主导地位，非感染性以自身免疫性疾病、肿瘤、结节病、代谢障碍性疾病多见。降钙素原可良好的判断痛风性发热和感染性发热，且笔者在《中华风湿病学杂志》中找到一篇多关节炎高热伴痛风的个案报道证据［8］。 （2）评价。 证据水平Ⅴ级。 （3）应用。 根据查询结果和患者症状、实验室检查，仍考虑发热系痛风可能性大。为进一步明确诊断，监测了降钙素原水平，多次血培养、血液分析检查，完善结核特异性γ干扰素释放试验，关节影像学检查，风湿检查、自身抗体谱、免疫球蛋白、蛋白电泳检查。结果提示患者监测降钙素原水平持续下降至＜0.5 ng/ml，并较前下降90%以上。血培养：未发现细菌及厌氧菌、真菌；血液分析（－）；结核特异性γ干扰素释放试验（－），自身抗体谱（－）、风湿检查、免疫球蛋白、蛋白电泳正常范围。关节MRI：退行性变，关节积液。关节正斜位片：符合痛风性关节病变。最后诊断：多关节炎痛风伴高热。

2.2 与治疗相关的问题 在明确诊断的同时，大部分治疗的问题可以得到很好的解决，比如在该患者的胆汁淤积性肝病方面，遵循相关指南和共识，在和患者沟通后，嘱咐患者戒酒、停用可疑药物，给予了降酶、退黄、护肝和改善胆汁淤积等对应治疗，患者肝功进行性好转，治疗有效。由于明确了高热并非感染导致，且经前期抗感染治疗后，虽然白细胞、中性粒细胞、红细胞沉降率、C反应蛋白较前上升，但降钙素原水平（住院期间降钙素原变化情况见图4）持续下降至＜0.5 ng/ml，并较前下降90%以上，符合停药指证［9］。停用抗炎药物后患者降钙素原未再出现反复，患者也无细菌感染表现，排除感染性疾病导致的发热。但患者在严格低嘌呤饮食及应用了塞来昔布和碳酸氢钠片后，监测患者血尿酸水平逐渐降至正常，患者发热、关节疼痛仍无显著减轻，且患者出现不能下床行走和双膝关节加重情况。针对痛风性关节炎急性期的治疗方法问题进行了循证医学查询。

图4 患者住院期间PCT的变化曲线

痛风性关节炎急性期的治疗方法：（1）查询。以“痛风”和“指南”或“共识”或“治疗”分别在国内外相关数据库中进行检索查询，查询结果：中华医学会内分泌分会制定的高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识、中华医学会风湿分会的原发性痛风的诊断和治疗指南，并在新英格兰医学和柳叶刀等权威杂志分别查询到新出版的文献综述和临床实践指导［10－14］。查询了糖皮质激素类药物临床应用指导原则［15］。 （2）评价。 证据水平Ⅰ级。 （3）应用。 患者病史长，累及多关节，且存在高热情况。严格的低嘌呤饮食是整体治疗的基础，并给予二联用药：秋水仙碱、非甾体抗炎药加小剂量激素冲击治疗。并征求内分泌科会诊意见，根据患者情况，征得患者同意后，给予非甾体抗炎药和小剂量激素冲击治疗。

2.3 循证医学证据的应用 循证医学是一种理念，是将最佳证据、医师的临床经验以及患者的需求和价值观三者结合起来，对患者进行最有利的临床决策的过程，而不是指某一特定的内容。因此在给予患者提供治疗方案时要充分结合三方的因素。该患者核心问题是高热的原因是否为痛风所致。痛风伴高热虽极为罕见，但在罕见病例报道中有类似患者，且在完善检查排除相关引起高热、关节痛的疾病后，再结合病史，仍考虑痛风性关节炎急性期诊断明确。不支持抗生素的使用。患者前期肝功受损严重，秋水仙碱治疗量和中毒剂量相近，有明确的损肝和骨髓抑制作用。值得一提的是虽然我国的指南［14］中泼尼松片用量为口服 30 mg/d，3 d后直接停用，而经查询国外一项严格随机对照试验是类似的剂量应用5 d后停用［16］。且起始内分泌科会诊时建议应用地塞米松冲击1～2 d，患者病情并未有效控制，停药后仍出现高热、关节酸痛。考虑该患者为极为罕见的高热、严重多关节炎的痛风急性发作患者，为防止病情复发，通过与患者充分沟通后，治疗方案为：药物治疗（泼尼松片10 mg口服、3次/d，应用 3 d，减至 2次/d再应用 3 d，夜间减为5 mg，再3 d后停用泼尼松。塞来昔布200 mg口服、2次/d，碳酸氢钠片1 g口服、3次/d），同时进行健康宣教和非药物指导（包括饮食、运动、心理、家庭干预），这也符合糖皮质激素类药物临床应用指导原则。

2.4 后效评价 患者应用泼尼松后体温恢复正常，关节疼痛逐渐缓解。停用激素类药物后未再发热。继续服用塞来昔布、碳酸氢钠片。关节偶有轻痛，外用双氯芬酸凝胶可缓解。出院后患者应用塞来昔布效果一般，双肩及双膝关节疼痛、制动，但未出现发热。监测肝功能：谷酰转肽酶升至600 U/L（再次明确验证患者胆汁淤积性肝病为非甾体药物所致）。出院3个月后来院内分泌科进一步治疗。给予保肝治疗，同时行秋水仙碱0.5 mg口服、2次/d；泼尼松片10mg口服、1次/d；苯溴马隆片（立加利仙）50 mg、顿服。患者病情恢复良好，肝功恢复正常、全身关节疼痛缓解、复查CRP降至正常、红细胞沉降率明显下降后出院。患者在二次入院后出现营养的负平衡：红细胞、血红蛋白、白蛋白均进行性下降。对患者及家人进行饮食上的充分指导及药物干预后，患者的上述指标逐渐恢复正常。

3 讨论

循证医学是临床流行病学与临床医学相结合的产物，其核心思想是任何医疗决策的确定均应基于客观的临床科学研究依据［17］。循证医学不同于传统医学，传统医学是以经验医学为主，即根据非实验性的临床经验、临床资料和对疾病基础知识的理解来诊治患者。循证医学并非要取代临床技能、临床经验、临床资料和医学专业知识，只是强调任何医疗决策均应建立在最佳科学研究证据基础上。循证医学可以帮助医师解决临床问题，包括疾病的预防、早期诊断、诊断方法及提高诊断的准确性；疾病的正确合理有效的治疗方案；疾病预后的判断及改善；提高患者生存质量等方面。作为一名临床工作者，应该全面系统地掌握全新临床思维能力，按照循证医学实践的5个步骤，以患者为中心，掌握患者的真实情况，发掘临床问题，寻找答案，并给予解决。笔者所在科在医学病历讨论中积极进行循证医学实践。通过具体案例，以问题为导向，用循证医学的思路，基于目前相关临床指南或共识，主动寻找相关研究的最新进展，并对其进行客观评价，整个过程涉及文献检索、文件综合分析评价、提出临床问题等方面，将最好的临床研究依据、患者实际病情、医师的技能和经验、相关专科专家意见以及患者价值观和意见充分、灵活和合理地结合起来，规避由于医师经验不足导致的不当诊治，也规避单纯依赖于诊治指南的误区。

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