左卡尼汀复合营养素治疗特发性弱畸精子症男性不育患者临床疗效观察

黄昌平，骆强翔，廖勇彬

(1．广东江门市中心医院生殖中心/中山大学附属江门医院生殖中心，江门 529000；2．广东江门市中心医院/江门市泌尿生殖研究所，江门 529000)

在不育原因中，男性因素所占的比重逐年增加。1991年文献报道不育原因中，男性独立因素占20%，双方因素占30%～40%[1]；2001年文献报道，男性因素约占不育原因的40%[2]。目前这一比例还有可能增加，与逐渐加重的环境污染、更加全面的男性不育评估等有关。男性不育往往由多种原因造成，包括生活方式、染色体异常、性腺暴露于毒性物质中、内分泌紊乱、精索静脉曲张、隐睾、附属性腺急慢性炎症等。但不明原因的男性不育约占男性不育的40%[3](2013年欧洲泌尿外科协会关于男性不育的指南中报告为44%)，称为特发性男性不育，包括特发性少、弱、畸形精子症。目前关于特发性少弱畸精子症的治疗多为经验性治疗，药物繁多，疗效说法不一。早在2004年临床研究中证实，左旋肉碱可显著改善单次射精中的运动精子和前向运动精子总数[4-5]。国内李铮等[6]一项多中心随机对照研究中将左旋肉碱用于治疗特发性少弱精子症，显著提高了每次射精中前向运动精子和运动精子总数，提高了女方临床妊娠率。希维力是一种复合营养素，含有包括左旋肉碱、富锌富硒蛋白等已研究证实能改善精子质量的有效成分。本研究采用前瞻性随机、自身前后对照、阳性药物对照的临床研究方法，观察希维力治疗特发性弱畸精子症的临床疗效及安全性。

材料与方法

一、研究对象

收集2016年11月至2017年11月于江门市中心医院男性不育门诊就诊的特发性弱/畸精子症患者。

纳入标准：(1)婚后未避孕不育12个月以上，且排除女方不孕因素；(2)两周内连续两次精液检测，精子浓度>15×106/ml，前向运动精子百分比<32%，和/或正常形态精子百分比<4%，根据WHO第五版标准[7]诊断为“弱/畸精子症”；(3)血清性激素检测睾酮(T)和FSH处于正常值范围；(4)就诊前3个月内未接受男性不育相关药物治疗。

排除标准：隐睾、急性附睾炎、睾丸体积≤10 ml、中重度精索静脉曲张、染色体异常、性激素检测异常、有其他严重全身性疾病或肿瘤放化疗病史。

共纳入符合标准的患者133名，随机分为实验组(68例)和对照组(65例)。所有入组患者均签署临床研究知情同意书，本临床研究项目获医院伦理委员会讨论通过。

二、治疗方案

1.药物：左卡尼汀复合营养素，商品名“希维力”，山东欣希安药业生产，主要成分为左旋肉碱、富锌富硒蛋白粉、叶酸、维生素C等；辅酶Q10，商品名“能气朗”，卫材(中国)药业有限公司生产；维生素E软胶囊(天然型)，青岛双鲸药业生产。

2.治疗方法：实验组每次温水冲服希维力1袋，早晚各一次；对照组每次口服辅酶Q10 150 mg+维生素E 100 mg，早晚各一次；疗程为3个月。

三、观察指标

1.血清T和FSH检测：采用化学发光法检测，用于研究对象的入选和排除，要求入组患者血清T>10 nmol/L(正常参考值下限)、血清FSH 1.4～8.0 U/L。

2.精液参数检测：分别于治疗前及疗程第2个月末和疗程结束时采用计算机辅助精液分析仪进行精子浓度、前向运动精子百分比等检测，采用巴氏染色行精子形态学检测。

3.不良反应：分别于疗程第2个月末和疗程结束时记录患者不良反应。

四、统计学分析

结 果

一、患者一般资料

133例患者入组。实验组有68例，其中4例于疗程2个月末因疗效不佳而中断治疗，2例因个人原因中断治疗，2例患者于治疗过程中配偶怀孕而中断治疗，最终60例患者完成3个月疗程；对照组65例入组，其中2例于治疗过程中因个人原因中断治疗，最终63例完成3个月疗程。

最终完成观察患者123例。其中，原发性不育92例(74.8%)，继发性不育31例(25.2%)；年龄23～42岁，平均(30.8±3.8)岁；不育年限1～6年，平均(2.6±1.3)年；治疗前血清T 11.62～32.41 nmol/L，平均(18.9±5.08)nmol/L；治疗前FSH 1.98～7.25 U/L，平均(4.23±1.25)U/L。

二、实验组和对照组治疗前后各项精液参数的比较

1.精子浓度：实验组和对照组精子浓度在治疗前无统计学差异(P0.05)；实验组精子浓度在治疗2个月及治疗3个月时与对照组同时段相比均有统计学差异(P<0.05)，实验组改善情况优于对照组；实验组精子浓度于治疗2个月、3个月时较治疗前均显著增加，且治疗3个月精子浓度相对治疗2个月时显著增加，均有统计学差异(P<0.05)；对照组精子浓度于治疗前后无统计学差异(P0.05)(表1)。

表1 两组患者治疗前后精液参数比较(-±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与同组对照组同时段比较，#P<0.05；与同组治疗2个月比较，†P<0.05

2.前向运动精子比例：实验组和对照组前向运动精子百分比在治疗前无统计学差异(P0.05)；实验组前向运动精子百分比在治疗2个月及治疗3个月时与对照组同时段相比均有统计学差异(P<0.05)，实验组改善情况优于对照组；实验组前向运动精子百分比于治疗2个月、3个月时均较治疗前显著改善，且治疗3个月相对治疗2个月时显著升高，均有统计学差异(P<0.05)；对照组前向运动精子百分比在治疗3个月时较治疗前显著升高(P<0.05)(表1)。

3.正常精子形态比例：实验组和对照组精子正常形态百分比在治疗前无统计学差异(P0.05)；实验组精子正常形态百分比在治疗2个月、3个月时均显著优于对照组同时段(P<0.05)；实验组精子正常形态百分比于治疗2个月、3个月时均较治疗前显著升高，且治疗3个月时精子正常形态百分比较治疗2个月时显著升高，均有统计学差异(P<0.05)；对照组精子正常形态百分比在治疗3个月时较治疗前显著升高(P<0.05)(表1)。

三、治疗后患者精液改善状况的总体评估

实验组完成研究的60例患者中单纯弱精子症患者4例、单纯畸形精子症患者24例，同时存在弱精子症和畸形精子症的患者32例。经过3个月治疗后，4例单纯弱精子症患者精子前向运动精子百分比均有改善，其中3例恢复至正常水平；24例单纯畸形精子症患者中，有15例(62.5%)精子形态有所改善，另9例(37.5%)患者精子形态无明显改善，但有17例(70.8%)患者精子活力提升到更高水平；32例弱畸精子症患者中，有21例精子活力和形态同时得到改善，有9例活力得到提升而形态无明显改善，有1例形态得到提升而活力无改善，有1例形态和活力均无改善。

实验组60例患者中治疗前有45例达到IVF或ICSI助孕指征，其中20例(44.4%)在治疗后可达到宫腔内人工授精(IUI)助孕条件，有效实现了男性不育治疗中的降级处理原则。

对照组仅治疗3个月时相比治疗前前向运动精子百分比和正常形态精子百分比有显著改善，但各同时段的改善程度均不及相同时段的实验组患者。

四、不良反应

实验组60例完成治疗的患者中有2例(3.33%)于治疗过程中出现轻微咽喉肿痛，3例(5.00%)轻微胃肠不适，查血常规均无白细胞异常升高，嘱患者忌熬夜，辅以清淡饮食后症状缓解；无其他不良反应出现。对照组无明显不良反应出现。

讨 论

左旋肉碱(左卡尼汀)已经逐渐在目前男性不育治疗领域中扮演重要角色，Mongioi等[8]通过研究证实体内左旋肉碱水平与精子浓度、精子活动率、精子正常形态率等精液参数存在明显相关性。王怀秀等[9]证实左旋肉碱在体外培养中亦可显著提高睾丸精子活力。中华医学会男科学分会于2014年发布了《左卡尼汀在男性不育中临床应用专家共识》[10]，明确了左卡尼汀在男性不育中包括少弱精子症、畸形精子症、精子DNA损伤、精索静脉曲张等方面的治疗作用。

附睾、精浆及精子中含有体内最高浓度的游离左旋肉碱，附睾中左旋肉碱浓度约为血浆中的2 000倍(附睾中约为20～100 mmol/L)[4]。附睾是精子成熟和贮存的场所，附睾中左旋肉碱的浓度直接影响着精子的成熟和代谢过程。精子在附睾中运动能力的获得，其能量来源于长链脂肪酸和磷脂等为主要原料的线粒体内β氧化，而脂肪酸的线粒体内转运需要左旋肉碱的参与[11]。附睾内高浓度左旋肉碱的富集及其上述生理机制，说明了左旋肉碱与精子活力的密切关系。精子活力参数不仅仅是反映男性自然生育能力的重要指标，也是目前辅助生殖技术中需要参考的重要指标。辅助生殖技术中精液优化时的精子提取率与精子活力参数息息相关，为最终选择何种助孕技术提供重要参照。

精子形态学参数在男性不育症诊断中具有重要意义，是衡量男性生育力的重要指标。特发性畸形精子症的病因及发病机制目前尚不十分清楚，有学者认为可能与感染因素、环境污染物、生殖激素改变、基因异常等因素有关[12]。畸形精子能比形态正常的精子产生更多的活性氧ROS，而氧化应激损伤和体内抗氧化物质含量降低是导致男性精子形态异常和活力减弱、生育力下降的重要原因之一[13]。

目前左旋肉碱、维生素C、锌硒微量元素等作为抗氧化剂补充治疗对于弱畸精子症患者的积极作用已经逐渐得到学界认可。左旋肉碱不仅在附睾精子成熟中其起重要作用，而且可以通过清除ROS对抗脂质过氧化以维持生物膜的完整[6]。维生素C也是最常见的抗氧化剂，可以保护细胞膜和细胞核内的核酸免受氧自由基的攻击。梁文君等[14]的研究联用左卡尼汀与维生素C等治疗特发畸形精子症取得不错疗效，认为左卡尼汀联合维生素C等可有效提高正常形态精子百分比，且随着治疗时间延长正常形态精子百分比提高更显著。精浆中含有较高含量的锌，锌能延缓精子膜的脂质过氧化，Raigani等[15]的研究指出补锌治疗能够提升少弱精子症患者精子DNA完整性，证实了锌在维持精子包膜完整性和稳定性具有重要作用。硒是人体必需的微量元素，尤其对于精子的生成和成熟具有重要作用。同时，硒能够清除体内多种氧自由基，提高机体的抗氧化能力和免疫功能，保护精子免受氧自由基的损伤[16-17]。

希维力含有左旋肉碱、锌硒微量元素、维生素C、牛磺酸、叶酸等有效成分。补充左旋肉碱能提高附睾中左旋肉碱浓度，改善特发性弱畸精子中患者因感染、环境污染等因素造成的附睾功能异常，修复附睾中精子获能时的缺陷，其抗氧化作用有效降低精子储存过程中受到的氧化损伤，同时能够协同维生素C、叶酸和锌硒微量元素等众多抗氧化剂，清除体内氧自由基，维持精子质膜稳定性而改善精子功能。刘德风等[18]的一项多中心研究中应用一种类似于希维力的复合营养素治疗少弱精子症取得不错疗效，证实左旋肉碱协同维生素C、叶酸和锌硒微量元素等众多抗氧化剂能有效改善精子功能。

辅酶Q10也称之为泛醌，是电子链传递的重要组成部分。也是一种重要的内源性脂溶性抗氧化剂。辅酶Q10目前除作为一种卫生保健品被常规使用外，还被广泛应用于心血管系统疾病、神经系统疾病、生殖系统疾病的辅助治疗[19]。辅酶Q10对于线粒体生物能学的改善作用以及其抗氧化作用是其应用于男性不育的基础。Benedetti等[20]的研究发现，特发性男性不育患者精浆总的抗氧化能力显著低于健康男性，并且与精子的能动性及形态呈负相关。Safarinejad[21]采用辅酶Q10 300 mg/d口服，持续12个月的治疗之后发现，精子的平均浓度、前向运动性及正常形态的精子数目均显著改善。

维生素E又称生育酚，也是体内最重要的脂溶性抗氧化剂之一，通过终止生物膜和膜蛋白的脂质过氧化反应链发挥作用[22]。2015中华医学会男科学分会形成专家共识，明确了维生素E在少弱精子症、畸形精子症、精子DNA损伤、精索静脉曲张等男性不育中的应用价值[23]。

以往关于类似希维力这种复合营养素治疗特发性弱畸精子症的临床研究较少，本研究属于一项前瞻性随机对照研究，通过对两组特发性弱畸精子症的自身前后对照及阳性药物对照，发现希维力可有效改善弱畸精子症的前向运动精子百分比及正常形态精子百分比，尤其是对于研究对象精子浓度能有进一步改善作用，也进一步证实了左卡尼汀联合众多抗氧化剂的治疗方法对改善弱畸精子症患者的各项精液参数效果明显；且治疗效果优于阳性药物对照组的辅酶Q10+维生素E的治疗效果，未发生明显不良反应。本研究为单中心研究，样本量有限，且非双盲试验，有待于后续进一步的多中心研究证实。但不可否认，希维力能有效改善男性特发性弱畸精子症患者精液参数，副作用小，值得临床推广。

【参 考 文 献】

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