10例上皮样滋养细胞肿瘤的临床诊治分析

李源，杨隽钧*，向阳，万希润，冯凤芝，任彤，赵峻，魏艳秋，李文娟

(1. 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730；2. 山东省滕州市中心人民医院妇一科，滕州 277500；3. 辽宁省人民医院妇科，沈阳 110016)

上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)是一种非常少见的滋养细胞肿瘤(GTN)，占所有GTN的1.39%～2.00%[1]。1982年Mazur等[2]称之为 “不典型绒癌”。1998年Shih和Kurman[3]首次将其从绒癌及胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)中独立分类出来。2003年，WHO首次将ETT纳入GTN的分类中。

ETT是最为少见的GTN，罕见大样本的文献报道，多数为个案报道及小样本报道。截止到2017年10月，Pubmed中可检索到的ETT约有120例[4-8]。ETT诊断主要依据手术病理诊断来明确，但由于ETT的临床表现缺乏特异性，血β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)轻度升高甚至正常，并且发病率低，术前诊断率较低，很容易造成误诊与漏诊。ETT的特殊生物学特点也导致ETT对化疗不敏感，目前尚无明确的化疗方案，常常需要结合手术治疗。ETT患者的预后通常较差，文献报道的死亡率为10%～13%，高于GTN整体的死亡率[1，4-7]。因此，如何对这部分患者进行个体化治疗，以提高其治愈率及缓解率是临床医生所面临的一个问题。本文总结了10例ETT患者的临床资料，并对其临床特点、治疗及预后情况进行回顾性分析。

资料和方法

本研究回顾性分析了从2010年7月至2017年8月北京协和医院收治的10例ETT患者的临床特点、病理特点、治疗方式及预后情况，研究资料随诊截止日期为2017年12月。化疗之前对所有患者进行病史采集、体格检查、实验室检查(血常规、肝肾功能、血β-HCG等)、影像学检查[盆腹腔磁共振(MRI)、计算机断层扫描(CT)或超声、胸部CT等]。所有ETT患者均通过手术取得病理诊断，病理切片进行常规苏木素-伊红(HE)染色、免疫组织化学染色检测，经过有经验的妇科病理医师确认。外院病理切片均经过我院妇科病理医师确认。所有患者入院时诊断及分期依据国际妇产科联盟(FIGO，2000年)GTN分期标准进行诊断。

治疗前血β-HCG正常的患者直接接受手术治疗，血β-HCG异常的患者接受手术+化疗联合治疗。化疗方案包括FAEV、EMA/CO及EMA/EP，详见表1。

表1 化疗方案

注：氟脲苷(FUDR)、放线菌素D(Act-D)、依托泊苷(VP-16)、长春新碱(VCR)、甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)、顺铂(DDP)

每周连续监测血β-HCG水平判断疗效，每2个疗程行影像学检查评估病灶变化。完全缓解定义为连续4周血β-HCG正常(<2 U/L)；部分缓解定义为与治疗前相比血β-HCG水平下降超过50%，或肿瘤大小缩小超过50%；疾病进展定义为至少连续两个疗程化疗后血β-HCG处于平台或上升，或者出现新的转移灶。治疗结束后继续定期监测患者血β-HCG的水平：每周测定1次，连续4周；之后第1年每月监测1次，第2年起每半年至1年测定1次至终生。

结 果

一、患者的年龄情况

10例患者年龄26～55岁，平均年龄为(36.0±8.3)岁，超过40岁的患者3例。

二、末次妊娠性质

8例(80.0%)患者末次妊娠为足月产，2例(20.0%)为流产。既往均无葡萄胎史，5例患者有剖宫产史。末次妊娠终止至治疗开始的时间2～128月，平均(41.9±36.9)月，3例(30.0%)患者末次妊娠终止至治疗的时间<12个月，7例(70.0%)患者末次妊娠终止至治疗的时间>24个月。

三、既往治疗史

有1例患者曾于外院接受化疗(包括MTX单药化疗2程、EMA/CO化疗3程、EMA/EP化疗2程)，我院初治患者9例。

四、临床表现

9例患者表现为阴道异常出血，其中2例患者伴有腹痛，1例患者发现阴道脱出物。入院时血β-HCG的范围为0～3 303 U/L，其中2例患者入院时血β-HCG正常，只有1例患者血β-HCG>1 000 U/L。

五、诊断

10例ETT患者的诊断均通过病理证实(1例诊断为绒癌合并ETT)，其中5例通过宫腔镜或诊刮活检病理证实，4例通过病灶切除后病理诊断，1例子宫切除后病理证实。免疫组化分析显示：广谱细胞角蛋白AE1/AE3阳性率100%(2/2)，上皮膜抗原(EMA)阳性率100%(4/4)；人白细胞抗原-G(HLA-G)阳性率100%(3/3)，抑制素α阳性率75.0%(3/4，其中散在阳性2例)，P63阳性率85.7%(6/7)；人胎盘催乳素(hPL)阳性率42.9%(3/7，其中3例均为局部阳性)，HCG阳性率66.7%(2/3)，β-HCG阳性率100%(3/3，其中局部阳性2例)，胎盘碱性磷酸酶(PLAP)阳性100%(3/3)，Ki-67范围12%～80%。10例患者中有5例患者病灶局限于子宫，诊断为Ⅰ期；2例患者诊断为Ⅱ期(1例为孤立的直肠旁腹膜病灶，最大径线3.0 cm；另1例为孤立的阴道前壁上段病灶，最大径线1.0 cm)；3例诊断为Ⅲ期。病灶平均大小为(2.9±2.2)cm(1.0～7.2 cm)。

六、治疗方法

10例患者中2例Ⅰ期患者的血β-HCG值正常，直接予以子宫切除术。其余8例患者接受了3～9程多药联合化疗，平均(5.6±2.1)疗程，这8例患者围化疗期间有6例患者接受了子宫切除(2例同时行盆腔淋巴结切除术)，1例患者接受了直肠旁肿物切除，1例接受了阴道病灶切除。

七、疗效及随诊情况

经过化疗及手术后，10例患者有9例(90.0%)获得完全缓解。1例患者治疗后完全缓解，但1个月后复发(病灶位于盆腔)，目前在治疗中。所有9例完全缓解的患者随诊9～72个月无复发，无死亡病例。

讨 论

ETT来源于绒毛膜型中间型滋养细胞，发生率低，是最晚加入分类的一类GTN。其临床病理表现与起源于胎盘部位中间型滋养细胞的PSTT有一定的相似性，通常表现为阴道异常出血、β-HCG轻度升高甚至正常、多数病灶生长缓慢并局限于子宫。ETT主要见于育龄期妇女，本研究的10例患者均为绝经前的女性，但亦有文献报道可见于绝经后女性。ETT可以继发于各种妊娠，发病距前次妊娠的时间从2周到30年不等，本研究中的患者多继发于足月产(80%)，发病距前次妊娠的时间最长达10年。

一、诊断及鉴别诊断

由于ETT的临床表现缺乏特异性，术前诊断有一定难度。文献报道约65%～70%的患者病灶局限于子宫，通常表现为异常阴道出血，个别患者以转移症状为首发症状。ETT诊断时血清β-HCG水平通常为低水平增高，约70%病例在2 500 U/L以内，如果β-HCG过高则可能合并绒癌成分[5，8]。由于阴道异常出血伴有β-HCG低水平升高，ETT的诊断通常比较困难，常常被误诊为异位妊娠、绒癌等疾病。因此对于临床诊断困难的不典型GTN病例，应尽量通过手术获得组织病理学诊断，以尽早明确诊断，避免ETT漏诊。通过诊刮或宫腔镜检查取得病理是确诊ETT的重要手段，本研究中有50%的患者通过宫腔镜或诊刮取得病理获得诊断，从而较快地得到了合适的治疗。

ETT诊断主要通过手术后病理结合免疫组化。尽管ETT和PSTT一样来源于中间型滋养细胞，但是ETT具有独立的病理形态学特征。ETT病灶可以位于子宫、宫颈以及腹腔内，大体标本中病灶呈分散或孤立的膨胀性结节性生长，形成实性或者囊实性结节状病灶。肿瘤切面灰黄、灰褐，质地偏软。镜下检查可见瘤细胞由单核的中间型滋养细胞组成，形态相对一致，呈结节状或膨胀性生长，以及呈巢、索或片块状分布，有不同程度的出血坏死或钙化；典型的病灶为滋养细胞岛被广泛坏死区及玻璃样基质围绕，呈“地图样”外观。平均核分裂象可以是2～30/10HPF(HPF：每高倍镜视野)。但在意外发现的病例或既往化疗过的病例中，细胞形态可能不典型，免疫组化可以用来与其他类型GTN及上皮样肿瘤相鉴别。免疫组化上看，上皮来源的标记物呈阳性，如AE1/AE3和细胞角蛋白18(CK18)、EMA。滋养细胞标志物中，hPL、HCG和黑色素瘤细胞粘附分子(Mel-CAM)以及PLAP呈局部阳性；HLA-G呈强阳性；抑制素和P63则为弥漫性阳性。而在PSTT中，P63均阴性，hPL和Mel-CAM为强阳性。在与绒癌鉴别时，以P40进行区分，绒癌P40阳性，ETT P40阴性。P16用于鉴别宫颈鳞癌(阳性)和ETT(阴性)[9-11]。

二、治疗

绒癌仅通过化疗即可治愈，但目前公认ETT有效的治疗方式是手术。对于部分Ⅰ期的患者行子宫切除术，疾病即可完全缓解，对于子宫外有转移的患者，手术切除原发灶及转移灶可改善预后，甚至有文献报道肺内孤立病灶的患者只进行肺部病灶切除术即获得缓解。目前不常规考虑切除卵巢，不推荐常规进行淋巴结清扫，本研究中两例进行盆腔淋巴结清扫的患者淋巴结病理均为阴性，也支持该观点。保留生育功能的手术由于病例数量太少尚无证据。ETT对化疗不敏感，Ⅰ期患者子宫切除术后血β-HCG降至正常者不推荐化疗。对于转移及复发的患者可以考虑手术后辅助性化疗，目前尚没有标准的化疗方案及推荐的巩固化疗疗程数。

文献报道大约30%的病例原发于子宫外，病灶的部位包括阴道、阔韧带、宫旁、肺部等[12-15]。本研究中1例ETT患者病灶为盆腔内直肠旁腹膜结节，子宫及肺部无病灶，通过腹腔镜手术完全切除病灶并获得病理诊断，辅以EMA/CO化疗3个疗程获得完全缓解。另1例患者病灶首发症状为阴道口脱出肿物，切除肿物病理诊断为ETT，随诊过程中β-HCG轻度升高，阴道左前壁下段可见病灶，大小约1.0 cm，子宫亦无病灶，通过手术完全切除阴道病灶，围手术期辅以FAEV化疗4个疗程，获得完全缓解。两例患者随诊过程中均无复发。因此，子宫外的孤立ETT病灶经过完全手术切除之后，不仅获得了明确的病理诊断，也能获得良好的治疗效果，这些病例的治疗方式及预后与Ⅰ期患者类似，与子宫病灶转移至宫外的Ⅱ至Ⅳ期患者的预后有明显差别，因此将这些患者按国际妇产科联盟(FIGO)2000临床分期评估预后似乎并不恰当。对于这些子宫外有孤立病灶的ETT患者，我们建议按照临床分期Ⅰ期处理，手术完全切除病灶，酌情辅以化疗。

三、预后情况

由于发病率低，ETT预后及高危因素尚不清楚。文献报道距离前次妊娠间隔大于2年、年龄大于40岁、核分裂象大于5～10/HPF为PSTT预后的高危因素，因此推测这些也可能是ETT预后的高危因素[1，5，16]。子宫多发病灶、细胞低分化、子宫外血行转移的病灶也提示预后不佳[5]。复发率尚不清楚，通常为晚期复发。文献报道死亡率为13%[17]，高于GTN整体的死亡率。我院之前报道的9例ETT患者死亡率达33.3%(3/9)，完全缓解复发率达80%(4/5)[5]。然而本研究的10例患者中仅有1例复发，目前无死亡病例，其原因可能在于两组患者治疗前的分期有较大差异：之前的9例患者有4例(44.4%)为Ⅳ期患者，死亡的3例均为Ⅳ期患者，而本研究的10例患者多数(50%)为Ⅰ期，2例(20%)为Ⅱ期，3例(30%)为Ⅲ期，没有Ⅳ期患者。由此可见Ⅳ期患者预后不良。由于本研究的患者分期较早，其预后也较好。提示对于ETT的早期诊断、早期治疗可以改善患者预后。

综上所述，ETT是一类罕见的GTN，临床表现不特异，容易漏诊误诊。明确诊断依赖于手术病理诊断，免疫组化有助于鉴别诊断。手术是最重要的治疗手段，术后辅助化疗方案及预后高危因素尚不明确。

【参 考 文 献】

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