中药注射剂不良反应危险因素分析

梁婉宁 梅全喜 王 匀

1.广东省肇庆市高要区人民医院药学部，广东肇庆 526040；2.广东省中山市人民医院药学部，广东中山 528403

中医中药在我国已有几千年的历史，实践证明中药具有药性平和、效果显著的特点[1]。中药注射剂是指以传统中药方剂为基础，应用现代物理化学技术将其中有效成分提取出来，制成粉末或溶剂的无菌注射剂，可用于静脉滴注或肌肉注射[2]。目前我国批准上市的中药注射剂已有100余种，中药注射剂凭借其确切的疗效、低廉的价格，在临床上被广泛应用[3]。但由于中药注射剂上市前的临床试验受众面狭小，试验对象少，观察期较短等缺陷，中药注射剂在治疗中所产生的不良反应往往在大量应用后才会显现出来[4]。因此，探寻发生中药注射剂相关药品不良反应（adverse drug reaction， ADR）影响因素具有重要的意义。本研究回顾性分析了2116例应用中药注射剂患者的临床资料，通过分析发现应用中药注射剂过程中发生不良反应的影响因素，现汇报如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月～2017年10月间，我院使用中药注射剂的住院或门诊患者2116例作为研究对象，其中，我院上报的中药注射剂相关不良反应病例共有86例，2013年20例，2014年21例，2015年17例，2016年14例，2017年14例。

表1 中药注射剂不良反应发生情况单因素分析[n（%）]

1.2 纳入标准

满足：（1）在我院应用过中药注射剂；（2）临床资料完整。除外：（1）临床资料不完整；（2）患者年龄＜18岁。

1.3 统计指标

（1）患者一般资料：包括：性别、年龄、有无合并症、吸烟饮酒史、药物过敏史；（2）中药注射剂因素：包括：成分结构（单味、单体或多味、多体）、药物功效（活血补益或抗病毒及其他）、药物辅料（Tween 80或其他）；（3）用药因素：包括：适应证选择是否合理、代药选择是否合理、配液时间是否过长、用药剂量是否合理、用药速度是否过快、给药途径（静脉或其他）、是否联合用药及用药前是否有进行肝肾功检查。

1.4 统计学方法

将各组数据采用SPSS20.0软件进行统计分析，采用单因素分析，对每组计数资料进行分析，针对得出有统计学意义的因素采用Logistic回归进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中药注射剂不良反应发生情况单因素分析

经过单因素分析，患者一般资料中，患者年龄、是否存在合并症、是否有吸烟喝酒史及是否有过敏史，在两组之间存在差异，差异具有统计学意义（P＜0.05）。中药注射剂因素中，成分结构、药物功效及药物辅料，在两组之间存在差异，差异具有统计学意义（P＜0.05）。用药因素中，适应证选择是否合理、代药选择是否合理、配液时间、用药剂量、用药速度、给药途径、是否联合用药及用药前是否有肝肾功检查，在两组之间存在差异，差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表2 中药注射剂不良反应产生的多因素Logistic回归分析

2.2 中药注射剂不良反应危险因素多因素Logistic回归分析

将前述结果中有统计学意义的因素纳入SPSS 20.0软件中，进行Logistic回归分析。中药注射剂不良反应产生与下列因素关系密切：患者年龄、有无药物过敏史、药物功效、药物辅料、适应证选择、配液时间、用药剂量、给药途径、联合用药及用药前是否进行肝肾功能检查（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

自上世纪早期，柴胡注射液成功研发，中药注射剂到目前为止已经有80年的历史[5]。随着中药注射剂的广泛应用，相关不良反应的报道也随之增加。本研究回顾性分析了2013年至2017年发生的中药注射剂不良反应事件，对相关危险因素进行了统计分析。

本研究在分析患者因素与中药注射剂不良反应的关系发现，患者一般资料中，有无合并症和是否吸烟喝酒是中药注射剂不良反应发生的相关因素，但并不构成独立危险因素。而患者年龄及是否有过敏史则是中药注射剂不良反应的独立危险因素。分析原因：老年患者（年龄≥60岁）由于肝肾功能下降，对药物的代谢较慢，使药物在体内的时间延长，导致老年患者更易发生中药注射剂不良反应[6]。这一结果与2015年国家食品药品监督管理局关于药品不良反应监测数据的报道结果相一致[7]。既往有过敏史患者，由于存在个体差异，对药物的耐受较差，中药注射剂是有单味单体或多味多体中药提取而成，成分复杂，其中的半抗原可与体内血浆蛋白结合成全抗原从而诱发不良反应，因此，既往有过敏史患者同样容易发生中药注射剂不良反应[8]。这一结果提示我们，非必要情况下，应减少此类患者应用中药注射剂，如必需，则需在应用中药注射剂治疗过程中，准确把握用药适应证，密切观察此类患者的用药反应，注意给药时间，谨慎用药。

研究在分析药物与中药注射剂不良反应的关系发现，成分结构是中药注射剂不良反应发生的相关因素，但并不构成独立危险因素。而药物功效及药物辅料则是中药注射剂不良反应的独立危险因素。这说明，多味多体成分结构的中药注射剂制备工艺日趋完善，其稳定性和安全性也在不断提高[9]。但在临床应用中，仍需把握用药指证，了解药物可能引起的不良反应，严密观察患者用药过程中的反应。我们发现，活血补益功效中药注射剂引起不良反应发生率高于抗病毒及其他功效注射剂。分析原因：临床应用活血补益类中药注射剂的患者多为老年患者，这增加了其不良反应发生率，同时活血类药物也增加了患者出血的风险，补益类药物则具有引起免疫系统不良反应的风险[10-11]。另外，药物辅料为Tween 80的中药注射剂不良反应发生率高于其他辅料的注射剂。以往研究认为，Tween 80不具有生物活性，但随着研究的深入，目前已经证实Tween 80具有一定的肝毒性及外周神经毒性[12]。刘汉清[13]在研究中指出，临床报道引起不良反应的中药注射剂排名前列的药物中，均含有Tween 80。本研究结果提示我们，在应用活血补益类中药注射剂时，应考虑患者是否合并出血性疾病或体质虚弱，在应用Tween 80作为辅料的药物时，应严密关注患者肝功能变化及外周神经异常症状。

本研究在分析用药因素与中药注射剂不良反应的关系发现，代药选择和用药速度是中药注射剂不良反应发生的相关因素，但并不构成独立危险因素。而适应症选择、配液时间、用药剂量、给药途径、联合用药及用药前是否进行肝肾功能检查则是中药注射剂不良反应的独立危险因素。尽管代药选择和用药速度不构成不良反应的独立危险因素，但在临床应用中仍需按照药物说明书进行选择代药并控制用药速度。田璞玉[14]在其研究中指出，代药选择和用药速度是中药注射剂不良反应的独立危险因素，这可能与本研究阳性样本量较少有关，在今后的工作中，应继续扩大样本量进行研究。临床应用中药注射剂需要遵循辨证论治的基本原则，合理选择适应证，仅凭借以往的用药经验可能不适用于某些患者，难以完全保障用药安全。中药注射剂在配液完成后，应即时使用，若放置时间延长，或者中药注射剂给药剂量过大时，药液中含有的微粒数会随之增加，有可能引起不良反应，当有较大的微粒形成时，甚至会造成血管栓塞，组织缺氧[15]。静脉应用中药注射剂起效迅速，但同时也会增加不良反应的发生几率。这提示我们，静脉给药途径，药物直接进入血液，并且受药物溶液性质、药物浓度、给药速度等众多因素影响，而肌肉注射、局部注射等给药途径，患者血药浓度逐渐上升，是一种较为安全的给药途径。中药注射剂在与其他药物联合应用时，药物之间可能会发生一系列物化反应，同时也有可能会伴有药物成分的变化而影响疗效，甚至产生新的物质，导致不良反应的发生[16]。肝肾功能不全患者对药物的代谢较慢，增加了药物在体内的蓄积，用药前未对患者进行肝肾功能检查，对患者肝肾功能状况不了解，则使药物不良反应发生几率显著增加[17]。

综上所述，患者年龄≥60岁、存在药物过敏史、活血补益类药物、辅料为Tween 80的药物、适应症选择不合理、配液时间过长、用药剂量过大、静脉给药、联合用药及用药前未进行肝肾功能检查是中药注射剂使用中发生不良反应的独立危险因素。在临床工作中，对老年患者、有药物过敏史患者及应用活血补益类药物、应用含Tween 80的药物应把握用药适应症，密切观察此类患者的用药反应，谨慎用药；在用药前尽可能了解患者肝肾功能，合理选择用药，避免配液时间过长、剂量过大，尽量减少联合用药。通过这些预防措施可以有效减少中药注射剂使用中不良反应发生的几率，提高临床用药安全。

[1] 陈唯. 关于中药合理用药问题的探讨[J]. 临床医学研究与实践， 2016， 1（12）： 106.

[2] 刘丽萍. 我院 21 种中药注射剂干预前后使用的合理性分析 [J]. 海峡药学， 2016， 28（12）： 250-251.

[3] 孙世光. 中国已上市中药注射剂品种分析报告[J]. 中国医院药学杂志， 2015， 35（5）： 369-374.

[4] 崔盈盈， 吴嘉瑞， 张丹， 等 . 基于数据挖掘的清热类中药注射剂不良反应流行病学特点研究[J]. 药物流行病学杂志， 2017， 26（10）： 675-682.

[5] 李晟琰， 苏秋平， 李连茂. 药学干预对中药注射剂合理使用的影响分析 [J]. 中国药房， 2016， 27（23）： 3298-3300.

[6] 朱春丽， 汪平莉. 中药注射剂不良反应的临床分析[J].中国老年学杂志， 2015， 35（12）： 3377-3378.

[7] 田春华. 促进医疗机构药品不良反应监测工作的思考 [J]. 中国药物警戒， 2016， 13（5）： 272-274.

[8] 李潇潇， 卓琳， 杨毅恒， 等 . 痰热清注射液儿童应用安全性再评价的真实世界研究[J]. 中华流行病学杂志，2017， 38（2）： 248-252.

[9] 张兰杰， 谢程. 中药注射剂在医院使用中存在的问题及对策分析[J]. 长春中医药大学学报， 2016， 32（6）：1257-1259.

[10] 赵启邹， 王青， 聂彩霞， 等 . 124 例中药注射剂致不良反应报告[J]. 中国医院用药评价与分析， 2017 （1）：114-115.

[11] 郑昆， 王金玉， 李艳玲， 等 . 2013～ 2014 年我院中药注射剂引发的不良反应调查分析[J]. 中国医药科学，2015， 5（17）： 64-67.

[12] Jin W， Chen L， Hu M， et al. Tween-80 is effective for enhancing steam-exploded biomass enzymatic saccharification and ethanol production by specifically lessening cellulase absorption with lignin in common reed[J]. Applied Energy， 2016， 175： 82-90.

[13] 刘汉清， 王文刚， 王爱平. 中药注射剂免疫毒性评价研究进展 [J]. 中国药物警戒， 2013， 10（7）： 405-407.

[14] 田璞玉， 刘莉， 向在永 . 我院 PIVAS 审核的 16300 组不合理医嘱分析[J]. 中国执业药师， 2017， 14（2）：41-44.

[15] 徐克明. 中药注射剂不良反应分析及合理应用[J]. 天津中医药， 2016， 33（7）： 411-413.

[16] 张强. 门诊药房中西药联合应用中不良反应分析[J].中国处方药， 2016， 14（5）： 24-25.

[17] 孟庆磊. 中药注射剂不良反应及临床合理用药[J]. 中国处方药， 2017， 15（7）： 59-60.