氯吡格雷与SSRI类药通过CYP2C19介导的相互作用

范佑民 马修平 陈松洁 耿德勤

[摘要] 随着近年来卒中后抑郁发病率的普遍升高，临床上广泛将选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）与双重抗血小板治疗应用于卒中后抑郁患者。但是，SSRI与氯吡格雷均由肝细胞色素P450同工酶系统代谢，一些荟萃分析与小样本研究提示SSRI可通过抑制肝细胞色素P450同工酶CYP2C19活性减弱氯吡格雷抗血小板的作用，且根据SSRI类药物不同的化学结构及药代动力学特点，其抑制程度存在显著差异，本文就上述两类药物的代谢途径、作用机制及临床研究进展进行综述。

[关键词] 氯吡格雷；5-羟色胺再摄取抑制剂；CYP2C19；卒中后抑郁

[中图分类号] R749.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）04（a）-0051-05

[Abstract] Along with the general rising of the incidence of post-stroke depression， selective serotonin reuptake inhibitors （SSRI） and dual anti-platelet therapy are widely used for patients with post-stroke depression in clinic. However， both SSRI and Clopidogrel are metabolized by hepatocyte pigment P450 isoenzyme system， some meta-analysis and small sample researches indicate that SSRI can reduce the anti-platelet effects of Clopidogrel by inhibiting the activity of hepatocyte pigment P450 isoenzyme CYP2C19. According to the different chemical structures and pharmacokinetic characteristics of SSRIs， the degrees of suppression of SSRI are not alike. This article summaries the drug metabolism pathway， mechanism and clinical research progress of this two drugs.

[Key words] Clopidogrel； Selective serotonin reuptake inhibitors； CYP2C19； Post-stroke depression

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中的常见并发症之一，主要表现为一种抑郁和焦虑状态，伴有多种表现形式，包括冷漠、体重改变、睡眠障碍、自卑感和疲倦感等，最终导致生活质量下降，并增加卒中复发和自杀的风险[1-2]。PSD受到了人们越来越多的关注。然而作为治疗PSD的一线药物5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）[3]与临床上治疗脑梗死常用的抗血小板聚集药物氯吡格雷之间是否存在相互作用，导致后者抗血小板聚集作用的减弱，一直存在着分歧。

1 CYP2C19

CYP2C19是细胞色素P450酶系中的一种，由490种氨基酸组成的一种蛋白质，定位于10号染色体上（10q24.1-q24.3），具有9个外显子，它参与氯吡格雷、SSRI、质子泵抑制剂、普拉格雷、巴比妥类药物、那非那韦、三环类抗抑郁药、伏立康唑等多种药物的代谢。迄今为止，至少有24个CYP2C19的等位基因型（*1b到*25）被发现，而大多数人携带的是CYP2C19*1*2*3*17等位基因，CYP2C19*1编码一个正常功能的酶，CYP2C19*2和CYP2C19*3编码一个功能低下或者无功能的酶，而CYP2C19*17则位于启动子区使基因转录增强，从而增加代谢的能力。根据基因型所致代谢能力的不同可以将其分为超快代谢、快代谢、中代谢和慢代谢，不同的代谢类型将决定药物疗效和副作用之间的差异[4-5]。

2 氯吡格雷与SSRI的作用机制

2.1 氯吡格雷

氯吡格雷是临床上常用的口服抗血小板聚集药物，它是一种在肠内吸收在肝内激活的前体药物，在小肠中受到ABCB1基因编码的P-糖蛋白外排泵调控，经肠道吸收后85%转化为无活性的代谢产物被排出体外，剩余15%氯吡格雷由肝脏细胞色素P450酶系通过两个连续的氧化反应转化为活性代谢物[6]。它们不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体P2Y12结合，抑制腺苷酸环化酶的失活和糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板的聚集[7]。CYP2C19作为氯吡格雷在体内活化的主要代谢酶，参与了关键的两步氧化反应，因此CYP2C19的基因多态性、CYP2C19酶活性的改变以及CYP2C19存在竞争抑制等均可以阻碍氯吡格雷的活化，从而影响其抗血小板聚集的作用[8]。

2.2 SSRI

选择性SSRIs是目前治疗抑郁症的首选药物[3]。它是色氨酸催化产生的单胺神经递质，具有很多功能，包括调节情绪、运动、活动、认知、食欲、情绪、心理、胃肠蠕动、止血凝血、控制睡眠、促进清醒及神经营养因子的表达等。SSRIs主要包括西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林，它们通过抑制5-羟色胺突触前细胞的再摄取而增加突触间隙5-羟色胺的水平，促进5-羟色胺的传递而发挥作用[9]。SSRIs在服用过程中的疗效与副作用间存在个体差异，这一差异的形成与CYP450酶系对其代谢的快慢有关，因此研究其代谢途径与检测代谢酶的基因型，对调整SSRIs的剂量避免中枢神经系统效应（如失眠、头痛）、胃肠功能障碍、性功能障碍及QT间期延长等严重的不良反应尤为重要[10]。

SSRIs与氯吡格雷的相互作用机制见图1[6]。

3 SSRIs通过CYP2C19与氯吡格雷相互作用的临床研究

3.1 氟西汀与CYP2C19

氟西汀（Fluoxetine）是一种以（S）-氟西汀和（R）-氟西汀存在的外消旋混合物，这两种对映异构体均能够抑制5-羟色胺的再摄取，氟西汀通过N-去甲基代谢为去甲氟西汀（Norfluoxetine），其左旋体的药物强度是右旋体和母体药物的20倍[11]。Sager等[12]认为氟西汀和去甲氟西汀是CYP2D6、CYP2C19和CYP3A4的可逆的时间依赖性的抑制剂，用已知的与上述3种CYP450酶相关的底物药物如（右美沙芬、右啡烷、奥美拉唑）与氟西汀、去甲氟西汀建立一个药物相互作用的动态药代动力学模型，通过分析显示氟西汀强烈抑制CYP2D6和CYP2C19，中度抑制CYP3A4。Delavenne等[13]选取了8位健康的志愿者研究氟西汀对氯吡格雷活性的影响，联合用药时要求首次接受600 mg负荷剂量的氯吡格雷，之后的1～4 d每日服用20 mg氟西汀，在第5天同时服用20 mg的氟西汀及600 mg的氯吡格雷。与单独服用氯吡格雷时对比，浓度-时间曲线下面积（AUC）与最大浓度（Cmax）分别减少了20.6%和25.3%，氯吡格雷的生物利用率有着不同程度的下降，根据这一结果和可能的机制推测氟西汀可强烈抑制CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4，从而抑制氯吡格雷活性导致其抗血小板聚集作用的减弱。

3.2 氟伏沙明与CYP2C19

氟伏沙明（Fluvoxamine）是由同工酶CYP2D6、CYP1A2代谢，是CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6和CYP 3A4的抑制剂[14]，由于存在对多种CYP同工酶的非选择性抑制作用，氟伏沙明对多种药物的代谢都存在着相互作用，Uno等[15]依据雷贝拉唑通过CYP2C19代谢，研究CYP2C19不同基因型下氟伏沙明对其代谢的影响，选取了7名CYP2C19快代谢纯合子的健康志愿者、8名CYP2C19快代谢杂合子的健康志愿者和6名CYP2C19慢代谢的健康志愿者，每日口服雷贝拉唑20 mg联合氟伏沙明50 mg或安慰剂，监测雷贝拉唑及其代谢物的血浆浓度，在快代谢纯合子组联合服用氟伏沙明使雷贝拉唑和代谢物雷贝拉唑硫醚的AUC（0，∞）比安慰剂组分别高2.8倍和5.1倍，在快代谢杂合子组分别高1.7倍和2.6倍，显著延长了雷贝拉唑的消除半衰期，在慢代谢组则没用明显差异，因此推论氟伏沙明通过抑制CYP2C19的活性影响雷贝拉唑的代谢。Chen等[16]选取了12只雄性大鼠，将其随机分为三组，包括对照组（仅服用氯吡格雷）、低剂量组（氯吡格雷联合4.5 mg/kg氟伏沙明）和高剂量组（氯吡格雷联合27 mg/kg氟伏沙明），服用7 d后采集血液样本分析结果示：对照组、低剂量组和高剂量组ADP诱导的血小板聚集率分别为（61.95±4.6）%、（21.63±6.05）%、（29.85±7.5）%和（45.98±5.11）%，结果提示，高剂量的氟伏沙明可明显影响氯吡格雷的药代动力学，建议在临床给药时应充分考虑氯吡格雷与氟伏沙明之间的药物相互作用。

3.3 西酞普兰与CYP2C19

西酞普兰（Citalopram）是一种由具有药理活性的S-对映体（艾司西酞普兰）和基本无活性的R-对映体组成的等量外消旋混合物，它主要由肝脏细胞色素P450系统的CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6代谢[17]。在体外它对CYP450酶系基本没有或者只有非常弱的抑制作用，与其他药物的相互作用非常小，通过对许多患者和健康受试者的研究证实了这一点，当西酞普兰与不同CYP450酶的底物药物：CYP1A2（氯氮平、舒弗美）、CYP2C9（华法林）、CYP2C19（丙咪嗪和美芬妥英），CYP2D6（金雀花碱、丙咪嗪和阿米替林）和CYP3A4（卡马西平、三唑仑）联用时，后者的药代动力学基本没有或只有很小的变化，因此西酞普兰具有良好的安全性、耐受性和一个宽的治疗窗[18]。但是，西酞普兰的药物疗效和副作用仍然受到了CYP2C19基因多态性的影响，CYP2C19基因型为慢代谢的患者与拥有较高酶活性的患者相比有着高水平的西酞普兰血浆浓度和较低的口服清除率[19]，因此2012年美国食品药品管理局发布了一份警告，建议那些具有肝功能损害、年龄>60岁、伴随服用西咪替丁和CYP2C19弱代谢的患者每日不要服用超过20 mg的西酞普兰，否则会增加QT间期延长和致命性心律失常的潜在风险[17]。

3.4 帕罗西汀与CYP2C19

帕罗西汀（Paroxetine）參与其代谢的酶包括CYP 1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5，其中CYP2D6发挥着主要作用，其代谢的快慢与CYP2D6酶活性密切相关[20]。同时它也是CYP2D6的强抑制剂，Jeppesen等[21]选取了24名健康男性对其进行体内单剂量研究，所有志愿者均被确定为金雀花碱和美芬妥英快代谢，受试者口服单剂量的帕罗西汀（包括10、20、40、80 mg组）后随机服用不同CYP450酶的底物药物：金雀花碱（CYP2D6）、美芬妥英（CYP2C19）和咖啡因（CYP1A2），监测底物药物代谢率的变化，结果显示，随着帕罗西汀剂量的增加，金雀花碱的代谢率显著增加，在摄入40 mg或80 mg帕罗西汀时，有3名志愿者CYP 2D6由快代谢变为了慢代谢，且没有发现帕罗西汀对美芬妥英（CYP2C19）和咖啡因（CYP1A2）的代谢率有显著影响，因此证实帕罗西汀为CYP2D6的强效抑制剂，而对于CYP2C19则没有表现出明显抑制作用。依据帕罗西汀的这一代谢特征，2015年临床药理学实施联盟提出根据多项研究表明，CYP2D6超快代谢型很可能检测不到帕罗西汀的血浆浓度，过低的帕罗西汀血浆浓度可能是治疗失败的一个危险因素，但目前最低的帕罗西汀治疗浓度没有得到很好的定义，而对于CYP2D6慢代谢者，高剂量的帕罗西汀血浆浓度和药物表达可能是引起副作用的一个危险因素，因此为了防止潜在的不良影响，慢代谢者可考虑初始服用50%剂量的帕罗西汀并进行密切的随访观察[10]。

3.5 舍曲林与CYP2C19

舍曲林（Sertraline）主要由肝脏的CYP2C19、CYP 2D6、CYP2B6、CYP2C9和CYP3A4代谢，而CYP2C19则起到了主要作用，Rudberg等[22]探讨了CYP2C19基因型对舍曲林和去甲舍曲林血药浓度的影响，结果显示CYP2C19慢代谢患者的舍曲林血药浓度明显高于快代谢者。Wang等[23]在研究舍曲林与CYP2C19基因多态性关系时发现，不同代谢速度的受试者在口服100 mg舍曲林2 h后，CYP2C19慢代谢患者不同程度表现出了胃肠道紊乱包括恶心、呕吐和腹泻，还有一些口干头晕的中枢神经症状等副作用，这可能与慢代谢者不能及时将舍曲林轉化为活性较弱的去甲舍曲林，结果导致舍曲林蓄积引起。因此2015年临床药理学实施联盟建议CYP2C19慢代谢者初始服用50%剂量的舍曲林[10]。而舍曲林对其代谢过程中所需的多种CYP酶的抑制作用说法不一，部分研究员通过人肝微粒体的体外研究表明，舍曲林对CYP2D6和CYP2C19有中度的抑制作用，对CYP1A2、CYP2C9和CYP3A的抑制作用微弱，在体内也发现通过CYP2D6代谢的地昔帕明在联用舍曲林后，其血药浓度有明显升高，因此体现了舍曲林对CYP2D6的抑制作用。而另一部分人则认为在体内舍曲林并没有表现出对CYP2C19、CYP2C9和CYP3A的明显抑制作用[24]。总体而言，由于舍曲林具有线性、相对较短半衰期的药代动力学特点，而且其只有一种代谢物具有较弱的活性，因此在平衡药物疗效及副作用时相对安全[25]。

综上所述，通过氯吡格雷与SSRI的作用机制以及目前的临床研究结果，氟西汀及氟伏沙明可以通过抑制CYP2C19酶活性，从而在与氯吡格雷联用时，降低后者的抗血小板聚集能力，导致心脑血管不良事件的发生，对于舍曲林是否抑制CYP2C19酶活性存在争议，在联合用药中需密切观察有无不良事件的发生及时调整药物剂量，而西酞普兰及帕罗西汀则没有表现出与氯吡格雷明显的相互作用，因此临床联用时相对安全。但是目前仍缺乏大样本临床研究及指南去探讨和规范在联合用药时平衡抗抑郁收益与抗血小板聚集失败风险之间的剂量标准，因此我们在临床工作中联合用药时需谨慎考虑，优先选用对CYP2C19抑制作用弱的SSRI类药物或者合理选择其他类型的抗抑郁药物，使PSD或需要联合用药的患者在安全有效治疗的同时获得最大收益。

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