结直肠癌根治术中植入缓释氟尿嘧啶43例疗效观察

2018-06-12王贵祥

陕西医学杂志 2018年6期

王贵祥

陕西省延安市人民医院肛肠外科(延安716000)

结、直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，国内结、直肠癌病死率居于恶性肿瘤的第四位[1]。结、直肠癌根治术是治疗结、直肠癌的有效方案，术后复发或转移是导致患者死亡的主要原因[2]。5-氟尿嘧啶(5-Fu)是临床胃肠道化疗中应用较为广泛的化疗药物之一，可有效杀灭癌细胞，但经静脉全身给药毒副作用较大。近年来，5-Fu缓释剂逐渐用于胃肠道肿瘤、肝癌等恶性肿瘤辅助治疗中，为恶性肿瘤辅助治疗提供新途径[3-4]。对此，本研究于结、直肠癌根治术中植入缓释氟尿嘧啶，并观察近远期效果及用药安全性，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料选取2014年1月至2015年1月医院择期结、直肠癌根治术患者86例，均符合纳入标准：经活检或病理确诊为结、直肠癌；术前未行放化疗治疗及免疫抑制剂治疗；术前证实无远处转移。也符合排除标准：严重肝肾功能障碍；完全肠道梗阻；结肠癌根治术禁忌证；5-Fu缓释剂用药禁忌证；其他恶性肿瘤；术后死于并发症。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，其中观察组43例(男28例，女15例)，年龄48～76岁，平均(58.37±4.39)岁;Dukes分期：B期18例，C期25例；直肠癌20例，结肠癌23例。对照组43例(男26例，女17例)，年龄50～77岁，平均(59.71±4.20)岁;Dukes分期：B期14例，C期29例；直肠癌18例，结肠癌25例。两组患者性别、年龄、Dukes分期、疾病类型比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2 治疗方法对照组行根治性手术，其中结肠癌患者按照根治术相关原则性结肠癌根治术，直肠癌患者按照全直肠系膜切除术(TEM)原则进行手术。观察组在对照组基础上于关腹前根据肿瘤部位将5-Fu缓释剂均匀植入瘤床、病灶区域、对应肠系膜血管根部、相应淋巴结回流区，植入结束后表面喷洒生物蛋白胶固定，植入范围距离吻合口4 cm以上，总剂量600 mg。对照组术后未植入任何药物。两组病例术后根据《NCCN肿瘤学临床实践指南》[5]进行术后化疗。

3 观察指标 ①记录两组手术时间、术中出血量、淋巴结清扫个数、住院天数及术后并发症发生率；②术前、术后15 d均行空腹静脉采血3 ml，3000 r/min离心10 min，-20 ℃低温下保存。采用双抗体夹心酶免疫吸附法(ELISA)测定血清低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)浓度，试剂有深圳晶美生物工程公司；采用罗氏Cobase 41601型电化学发光仪，用电化学发光法测定癌胚胎抗原(CEA)和糖类抗原125(CA125)浓度。③随访12～30个月，中位随访时间为20个月，门诊复查CT或肠镜检查，记录两组2年总生存率和复发、转移率；④评估植入5-Fu缓释剂出现的不良反应。

结果

1 两组患者手术指标比较见表1。两组手术时间、术中出血量、淋巴结清扫个数、住院天数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组患者手术指标比较

2 两组患者术后并发症比较见表2。观察组手术并发症发生率13.95 %与对照组11.63 %比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者术后并发症比较[例(%)]

3 两组患者手术前后HIF-1α、VEGF、CEA、CA125水平比较见表3。两组术前HIF-1α、VEGF、CEA、CA125比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组术后HIF-1α、VEGF、CEA、CA125均明显下降，且观察组下降幅度较对照组明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者手术前后HIF-1α、VEGF、CEA、CA125水平比较

注：与术前比较，*P<0.05；与观察组术后15d比较，#P<0.05

4 两组患者两年总生存率及复发、转移率比较见表2。观察组两年总生存率为93.02 %与对照组的86.04 %比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组两年复发、转移率为7.32 %低于对照组的23.26 %，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者两年无病生存率、总生存率、复发率比较[例(%)]

5 植入5-Fu缓释剂不良反应观察组43例患者中，无1例出现肝肾功能异常、免疫抑制、骨髓抑制、脱发、过敏等。

讨论

根治术后局部复发、远处转移是影响结直肠患者远期预后的重要因素，主要与术中癌细胞脱落、手术切断血管或淋巴管时癌栓随血液或淋巴液溢出、微小病灶转移有关。有研究报道：根治术后机体免疫力明显下降，亚临床病灶的癌细胞处于快速增殖阶段，术后2～3d达到高峰，容易增加术后复发风险[6]。国内研究表明：根治术后7d内，隐匿残留细胞对腹腔内化疗的敏感度最高[7]。因此，根治术后早期化疗，可降低5年复发率。以往根治术后常给予全身静脉化疗，但用于肿瘤病灶的药物浓度相对较低，穿透能力差，对癌细胞的杀灭作用有限，且治疗期间伴随多种不良反应，降低化疗依从性[8]。

近年来，有学者提出间质化疗的概念，即将具有缓释作用的化疗药物植入肿瘤或瘤周组织，达到持续杀灭肿瘤细胞的目的[9]。5-Fu缓释剂具有持续释放的特点，扩散半径为4～6 cm，在靶区作用时间长达15 d，可延长药物作用时间，提高局部用药浓度，杀灭残余癌细胞，降低术后复发率和转移率[10]。与传统全身静脉化疗相比，大肠癌根治术中植入5-Fu缓释剂，具有以下优势：术后立即植入5-Fu缓释剂，可在第一时间促使化疗药物作用于癌细胞，此时癌细胞对化疗药物的敏感度较高；局部用药，用药剂量少，且直接作用于病灶，不经肝脏吸收，不良用药反应少；靶向注射药物，提高局部用药浓度；经门静脉吸收，能杀灭门静脉转移及肝内转移的癌细胞。杜军等[11]发现腹腔镜胃癌根治术中植入5-Fu缓释剂，与常规腹腔镜手术相比，两年生存率提高17 %，无病生存周期延长8个月左右。薛刚等[12]于乳腺癌术中区域植入缓释，发现可有效降低疾病复发率。

实体瘤往往处于一个缺氧的微环境中，HIF-1α是HIF-1的重要亚型之一，正常组织中，HIF-1α表达量较低，但肿瘤发生、进展过程中，氧浓度降低，HIF-1α表达明显增高。多数研究表明，肝癌、胃癌、乳腺癌组织中HIF-1α均呈低表达，贯穿于肿瘤发生、发展全过程，且与疾病预后密切相关[13]。VEGF是目前已知作用最强的血管生成调控因子，与肿瘤生长密切相关，可作用于血管内皮细胞，促使有丝分裂，导致新生血管大量增生，直接参与肿瘤转移；增加血管、淋巴结管通透性，促使肿瘤转移。张瑜等[14]指出：VEGF可反映恶性肿瘤患者预后。CA125、CEA是重要的肿瘤标志物，在大肠癌中表达明显升高，是评估大肠癌早期诊断、疗效监测、预后评估的重要辅助手段。

本组研究中，两组手术情况比较差异无统计学意义。两组术后血清肿瘤标志物均明显下降，但观察组下降幅度更明显，认为根治术后免疫抑制，短期内残余癌细胞大量增殖，而大肠癌根治术后植入5-Fu缓释剂可杀灭癌细胞，预防其大量增殖，有利于降低血清肿瘤标志物水平。本研究中，两组2年生存率比较差异无统计学意义，与田明月等[15]研究一致，可能与随访时间短有关。但魏海云等[16]研究指出术中区域植入缓释患者总生存率为93%，常规根治术生存率为76%，考虑与肿瘤类型、年龄范围、研究对象有关。观察组术后两年复发率低于对照组，与朱刚健等[17]研究结果一致，说明术中植入5-Fu缓释剂可作为预防术后复发有效途径。

综上所述，大肠癌根治术中植入5-Fu缓释剂，具有靶点、缓释的优势，可稳定高药物浓度作用于残余癌床、病灶区域等，于术后第一时间杀灭残余癌细胞，可降低术后转移、复发率；另局部用药可限制总用药剂量，减少不良用药反应，提高安全性。但本研究随访时间短，有待延长随访时间、扩大样本量，进一步观察远期预后。

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