不同肾功能水平的急性缺血性卒中患者血浆氧化低密度脂蛋白水平对患者预后的影响

任艳辉，孙原，吕微，孟霞，王翠兰，杨斌，石秋艳

目前全球卒中相关的负担沉重并呈持续上升的趋势[1-4]。探索能够预测卒中后不良功能预后的因子意义重大。研究提示，血浆氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL）与动脉粥样硬化及其导致的缺血性卒中发生、发展密切相关[5-7]。还有研究显示高水平的oxLDL与AIS患者1年后不良预后相关，尤其是在大动脉粥样硬化和小动脉闭塞型卒中的患者中[8]。另外，除了传统血管危险因素外，肾功能损害同样可能是导致缺血性卒中复发和全因死亡的独立危险因素之一，但其机制尚不明确[9-12]。本研究观察了AIS患者1年后的功能预后情况，探讨不同肾功能水平患者血浆oxLDL水平对AIS预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究人群从急性缺血性卒中患者氧化应激水平的临床观察研究（Study on Oxidative Stress in Patients with Acute Ischemic Stroke，SOS-Stroke）招募，连续纳入了2014年1-10月来自全国43个医疗机构的4164例急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者[13-14]。纳入标准：①年龄≥18岁；②临床确诊的AIS患者[15]；③卒中发病到诊断＜14 d；④患者签署知情同意书。排除标准：①通过头部计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实患者有出血性卒中、其他病因（血管畸形、肿瘤、脓肿、多发硬化等）所致卒中或非缺血性卒中；②短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）；③因血管成形或其他手术操作导致的医源性卒中。该研究由国家卫生健康委员会中国卒中预防项目赞助，并获得首都医科大学附属北京天坛医院，首都医科大学宣武医院和北京协和医院伦理委员会批准。所有参与者提供书面知情同意书。

1.2 基线数据收集和风险因素定义 收集患者的人口统计学和临床特征的基线数据（年龄，性别，运动状况，饮酒，吸烟，既往史，神经功能缺损程度）。饮酒定义为每日酒精摄入量至少100 ml，每周3 d或以上，持续＞1年。经常运动定义为；锻炼次数≥3次/周，每次时间≥30 min（含参与农业劳动）。既往史包括高血压、糖尿病、高脂血症[16-18]。血压通过水银血压计测量，要求患者在椅子上休息至少5 min，测量两次（间隔5 min），取平均值，如果两次测量值相差＞5 mmHg，则再次测量第三次，取3个数值的平均值。神经功能缺损程度通过入院24 h内美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分评估。

1.3 血浆氧化低密度脂蛋白测定 患者入院后第二天抽取空腹静脉血5 ml并置于采血管中。离心后在80℃下储存。用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA）测定血浆oxLDL水平。oxLDL试剂盒购自美国RapidBio Lab公司，按照说明书进行操作。所有测量均由实验室人员盲法进行。

1.4 肾功能分组 所有研究对象根据肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）估算值进行分组，共分为eGFR≥90 ml/min/1.73m2（正常组），60～89 ml/min/1.73m2（轻度受损组）和＜60 ml/min/1.73m2（中重度受损组）[19]。eGFR依据方程计算得出：eGFR=141×min（SCr/k，1）α×max（SCr/k，1）-1.209×0.993Age×1.018（女性）×1.1。其中SCr是血清肌酐，k=女性为0.7（男性为0.9），α=女性为-0.329（男性为-0.411），min为SCr/k最小值或1，max表示SCr/k最大值或1，1.1为中国方程调整系数[20-21]。

1.5 临床结局 首次卒中1年后通过电话随访所有入组者，通过改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评定功能结局，不良功能结局定义为mRS≥3分。根据标准化访谈协议，所有电话随访均由经过专门培训的访谈员完成。

1.6 数据分析 根据mRS评分把患者分为预后良好组（mRS＜3分）和预后不良组（mRS≥3分），通过单因素分析，比较预后良好与预后不良患者的基线特征；根据eGFR把患者分为3组，使用多元Logistic回归模型和线性回归模型分析不同肾功能水平分组的AIS患者oxLDL与预后的关系。

1.6 统计分析 应用SAS 9.4统计分析软件进行统计分析，计量资料使用（）表示，计数资料使用频数（百分比）表示。单因素分析中，计量资料使用t检验和方差分析进行统计处理，计数资料使用χ2检验或Fisher确切概率法进行比较。

使用多元Logistic回归模型和线性回归模型分析不同肾功能水平分组的AIS患者oxLDL与预后的关系。Model1未经过校正。Model2校正了年龄和性别。Model3在Model2基础上校正了吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、体质指数、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、NIHSS评分。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征 本研究纳入人群全部来自SOSStroke研究，在排除了880例没有oxLDL值、肾小球滤过率及mRS评分患者后，最终入选了3284例AIS患者，其中男性2137例（65.07%），女性1147例（34.93%），平均年龄（63.67±11.83）岁。oxLDL平均水平为（57.08±20.72）μg/dl，入院时平均NIHSS评分为（5.34±4.99）分，平均肾小球滤过率（86.25±27.36）ml/min·1.73 m2。预后不良组患者的血浆oxLDL水平显著高于预后良好组患者的血浆oxLDL水平（P＜0.0001）。与预后良好组比较，预后不良组患者具有更高的年龄、女性比例、空腹血糖水平、收缩压、甘油三酯水平、高血压病病史、糖尿病史，差异有统计学意义。与预后不良组比较，预后良好组有更高的吸烟情况、饮酒情况、运动情况、肾小球滤过率，差异有统计学意义。肾功能分级中，正常组1241例，轻度异常组924例，中重度异常组242例，随着肾损伤程度的加重，不良预后的风险逐渐增高，正常组为344例（21.70%），轻度异常组为371例（28.65%），中重度异常组为162例（40.10%）（P＜0.0001）（表1）。

2.2 不同肾功能水平的AIS患者血浆oxLDL水平对mRS评分的影响 在线性回归分析模型中，校正其他因素后，在肾功能正常和轻度受损分组中，血浆oxLDL水平对患者一年的不良预后仍有显著影响。肾功能正常组，oxLDL每增加一个标准差，预后不良风险增加20%（P=0.0271）；肾功能轻度受损组，oxLDL每增加一个标准差，预后不良风险增加21%（P=0.0190）（表2）；同样的，较高的oxLDL水平与较高的mRS评分相关，肾功能正常组，oxLDL每增加一个标准差，mRS评分增加0.12分（P=0.0009），肾功能轻度受损组，oxLDL每增加一个标准差，mRS评分增加0.16分（P=0.0007）；但在肾功能中重度受损的分组中，血浆oxLDL水平并未对mRS评分产生显著影响（表3）。

表1 AIS患者不同功能预后分组之间的基线数据分析

3 讨论

oxLDL作为动脉粥样硬化的始动因素，已成为心血管疾病的独立危险因素，脑血管疾病与心血管疾病在血管病变方面具有相似的病理生理机制，近来oxLDL在AIS的发生和发展中的作用越来越受到重视。有研究已发现血浆oxLDL水平与缺血性卒中的严重程度、进展风险密切相关[6]。还有研究发现，高水平的oxLDL与卒中一年内死亡率及预后相关，尤其是在大动脉粥样硬化和小动脉闭塞性卒中的患者中，高水平的oxLDL预示着更高的死亡率及不良的预后[8]。肾功能损害是导致患者卒中复发和全因死亡的独立危险因素之一，终末期肾病的卒中患者预后较差，死亡率上升，但其相关机制尚不明确[9-12]，同时肾功能损伤后机体处于氧化应激状态，作为氧化应激标志物之一的oxLDL水平升高[22]。但目前，肾损伤、oxLDL及AIS之间关系的相关研究较少。

本研究发现，缺血性卒中发生后1年内高水平的血浆oxLDL与不良结局相关。在根据肾功能水平对人群进行分层后，发现在肾功能正常和轻度受损的急性缺血性卒中患者，随着血浆oxLDL水平的升高，卒中发病1年内不良预后率及严重程度显著升高，但在肾功能中重度受损的人群中随着血浆oxLDL水平的升高，不良预后的发生率及严重程度并没有显著升高。本研究结果进一步证实并且扩展了以前的研究。

在肾功能中重度受损的人群中oxLDL对预后影响出现差异的相关机制仍需进一步阐明。不同程度肾功能损害的卒中患者，其死亡率及病情严重程度不同，越严重的肾功能损害其死亡率越高及预后越差，肾功能中重度受损的AIS患者出院1年内终点事件发生率明显高于肾功能正常和轻度异常的AIS患者，肾功能中重度下降者病情严重程度及死亡率均高于轻度下降者[23]，本研究也证实了这一点。肾功能损伤后，血液处于高凝状态及氧化应激状态，且随着肾功能的恶化而加重[24]。高凝状态和氧化应激均增加了卒中患者不良预后的风险，而血浆高凝状态可能机制包括血管内皮损伤、血浆纤维蛋白原及血浆纤维蛋白异常、血小板计数增多及功能异常、促血栓性血液微泡的产生、低白蛋白血症、脂代谢紊乱、凝血相关因子异常等诸多因素[25-26]。氧化应激标志物包含C反应蛋白、同型半胱氨酸、氧化低密度脂蛋白在内的等多种标志物，这些标志物均是卒中不良预后的危险因素[27-28]。肾功能损伤后诸多因素发生变化，但高凝状态与氧化应激及诸多因素在卒中患者发生发展中的相互关系尚未有太多研究，这可能干扰了血浆中oxLDL对预后的影响。

本研究也有局限性：①作为横断面研究，未阐述AIS后oxLDL水平变化与mRS评分变化之间的关系；②未记录肾功能水平的动态变化，因此无法评估肾功能水平的变化及其与oxLDL以及预后之间的关系；③本研究中肾功能中重度受损的患者人数与另外两组比较相对较少，这可能影响了在此分组中血浆oxLDL与不良预后之间关系的统计效力。

表2 oxLDL水平与肾功能水平分层在不良预后之间的多因素分析

表3 oxLDL水平与肾功能水平分层在mRS评分之间的线性回归分析

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