注射用丹参多酚酸盐成品输液的稳定性

吴妍，耿魁魁，史天陆，刘圣

(安徽省立医院药剂科，安徽 合肥 230001)

注射用丹参多酚酸盐由中药丹参提取，其主要活性成分为水溶性化合物丹参乙酸镁[1-2]。有通脉、活血、化瘀的作用，用于治疗冠心病稳定型心绞痛，症见胸痛、胸闷、心悸者。临床常用量为一次200 mg，溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250 mL中，一日一次，符合药品说明书的要求。因心功能不全患者静脉输注0.9%氯化钠注射液可能会引起水钠潴留，导致血容量增加，心脏负荷增大，故用药时首选5%葡萄糖注射液作为注射用丹参多酚酸盐的稀释溶媒。但是，当此类患者合并糖尿病或需控制血糖时，临床倾向于将注射用丹参多酚酸盐与胰岛素混合调配于5%葡萄糖注射液中，以抵消溶媒中所含糖对患者血糖的影响[3-4]。故以上3种调配方式构成了临床上注射用丹参多酚酸盐成品输液的最常见处方组成。课题组前期已通过正交实验法优选出注射用丹参多酚酸盐冻干粉的溶媒类型、溶媒量、震荡时间及强度，优化了浓溶液的调配工艺[5]。同时，采用高效液相色谱紫外检测法(HPLC-UV)建立了快速测定注射用丹参多酚酸盐中丹参酸B含量的方法[6]。基于此，本课题组拟进一步探讨注射用丹参多酚酸盐3种临床常用成品输液在0～8 h稳定性变化，旨在进一步规范注射用丹参多酚酸盐成品输液调配，减少不合理操作所致不良事件的风险，提高成品输液质量。

1 材料与方法

1.1材料与仪器

1.1.1药品与试剂 丹酚酸B对照品(上海源叶生物科技有限公司，CAS#：115939-25-8，规格20 mg，纯度≥98%)；注射用丹参多酚酸盐(上海绿谷制药有限公司，生产批号14040718，规格100 mg)；胰岛素注射液(江苏万邦生化医药股份有限公司，生产批号21509211，规格10 mL：400 U)；5%葡萄糖注射液(生产批号12122098，规格 250 mL)、0.9%氯化钠注射液(生产批号14072395)，均由安徽丰原药业股份有限公司提供；甲醇、乙腈均为色谱纯，甲酸为分析纯，水为纯化水。

1.1.2仪器 LC-2010A HT岛津高效液相色谱仪(紫外检测器，四元低压泵，自动进样器，LabSolutions Version 5.51色谱工作站)；FA2004B电子天平(上海精科天美科学仪器有限公司)；电子pH计(上海雷磁仪器厂，PHS-3C型)；微粒分析仪(天河医疗仪器有限公司，GWF-5JS型)，振荡器(江苏康健医疗用品有限公司，KJ-202型)。

1.2方法

1.2.1空白对照液制备 分别取250 mL的5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液和混合了4 U胰岛素的5%葡萄糖注射液作为空白对照液。

1.2.2成品输液配制 模拟临床用药浓度(0.8 g·L-1)，分别将注射用丹参多酚酸盐200 mg稀释于3种空白对照液中各2份，于室温(25 ℃)和冷藏(4 ℃)保存备用。

1.2.3成品输液含量测定 采用课题组前期已建立的HPLC法[6]进行丹酚酸B含量的检测。

1.2.4成品输液pH值及不溶性微粒数检测 依据2015版《中国药典》四部通则0631 pH值测定法和0903不溶性微粒检查第一法，在室温(25 ℃)条件下分别测定3种空白对照液及3种成品输液的pH值及不溶性微粒数。

2 结果

2.1丹酚酸B含量测定分别取室温和冷藏保存的3种成品输液，采用HPLC-UV法于0 h、2 h、4 h、6 h、8 h进样，测定有效成分丹酚酸B的峰面积，据此计算各时间点有效成分的相对含量，见表1。

表1 室温(25 ℃)和冷藏(4 ℃)条件下丹酚酸B的含量变化

含量测定结果显示，注射用丹参多酚酸盐经0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液溶解的成品输液8 h内丹酚酸B含量变化小于10%，但经已加入4 U胰岛素的5%葡萄糖注射液溶解后的成品输液丹酚酸B含量2 h内下降已超过10%。

2.2成品输液外观、pH值及不溶性微粒检测

2.2.1外观观察 各成品输液在室温和冷处放置8 h内外观均显示淡黄色，无浑浊、沉淀及气泡生成。

2.2.2pH值检测 经测定，3种空白对照液及其成品输液0 h、2 h、4 h、6 h、8 h的pH值结果见图1。

图1 室温(25 ℃)和冷藏(4 ℃)条件下pH值变化

pH值变化趋势图显示，已加入4 U胰岛素的5%葡萄糖注射液溶解后的成品输液，无论室温或冷藏保存，2 h内pH值均超过6。

2.2.3不溶性微粒检测 经测定，3种空白对照液及其成品输液0 h、2 h、4 h、pH值变化趋势图显示，已加入4 U胰岛素的5%葡萄糖注射液溶解后的成品输液，无论室温或冷藏保存，2 h内pH值均超过6。

2.2.4不溶性微粒检测 经测定，3种空白对照液及其成品输液0 h、2 h、4 h、6 h、8 h的不溶性微粒数，结果见图2。

不溶性微粒数变化趋势图显示，在冷处保存的3种成品输液各时间段内不溶性微粒的数量均较室温明显增加，例如：在冷处，使用0.9%氯化钠注射液稀释后的成品输液，6 h后不溶性微粒的数量超出规定范围(≥10 μm微粒数超过25个/毫升，≥25 μm微粒数超过3个/毫升)；而5%葡萄糖注射液稀释后的成品输液，2 h内不溶性微粒的数量超出规定范围。此外，经已加入4 U胰岛素的5%葡萄糖注射液溶解后的成品输液即刻不溶性微粒的数量超出规定范围。

3 讨论

研究[7-9]显示注射用丹参多酚酸盐主要活性成分可能通过激活抗凋亡通路及减弱细胞的凋亡通路，从而减少高血糖引起的氧化应激和内皮功能紊乱，修复胰腺β细胞，同时对糖尿病心肌病也产生保护作用。多项关于注射用丹参多酚酸盐在糖尿病患者中的临床应用研究[4,10]均发现糖尿病患者用药后相关临床指标明显改善，且选用5%葡萄糖注射液作为稀释溶媒时，注入一定单位的胰岛素可以抵消溶媒中所含糖对患者血糖的影响，因而注射用丹参多酚酸盐与胰岛素同瓶滴注的现象在临床普遍存在，但目前尚无丹参多酚酸盐与胰岛素存在配伍禁忌的报道。因静脉输液中大于10%的药物有效成分被分解，则认为该药物与输液不宜配伍[11]。本实验含量测定结果显示，注射用丹参多酚酸盐与0.9%氯化钠注射液配伍稳定性良好，与5%葡萄糖注射液配伍稳定性次之，在5%葡萄糖注射液输液中加入4 U胰岛素后，2 h内丹酚酸B含量下降超过10%。此外，注射用丹参多酚酸盐厂家质量标准规定的pH值范围为4～6，且《中国药典》(2015年版)规定[12]标示装量≥100 mL静脉注射液，除另有规定外，≥10 μm微粒不得超过25个/毫升，≥25 μm微粒不得超过3个/毫升。本研究中，注射用丹参多酚酸盐与胰岛素混合调配的成品输液pH值及不溶性微粒的数量均超出规定范围。提示临床注射用丹参多酚酸盐与胰岛素存在配伍禁忌，不可同瓶滴注。

成品输液丹酚酸B含量变化与同时间内pH值及不溶性微粒数的增加趋势相符，可能的原因是，注射液丹参多酚酸盐作为中药注射液，其所含生物碱、氨基酸、皂苷等成分以及一些没有被除尽的杂质与输液配伍后，会随着时间的延长pH值不断增高，pH值的改变导致不溶性微粒增多，药品有效成分的含量逐渐降低，从而影响到成品输液的稳定性与质量[13-14]。此外，温度也可能通过影响不溶性微粒数影响到成品输液稳定性。在4 ℃保存条件下，注射用丹参多酚酸成品输液各时间段内不溶性微粒数均较室温明显增多，甚至超出规定范围，原因在于，低温能促使溶液中大分子物质聚集增多，药物的溶解度下降，不溶性微粒数增加，而5%葡萄糖注射液的粘度较0.9%氯化钠注射液大，更加速了大分子物质的聚集，所以不溶性微粒数在5%葡萄糖注射液中增加更为明显，该现象与其他研究结果相符[15-16]，故不推荐5%葡萄糖注射液稀释后的注射用丹参多酚酸盐成品输液在冷处保存。

总之，注射用丹参多酚酸盐临床常用的3种成品输液0～8 h稳定性考察结果提示，临床不可将其与胰岛素同瓶混合调配；经5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液稀释的成品输液于室温可保存8 h；但在冷藏条件下，建议采用0.9%氯化钠注射液稀释后的成品输液保存不得超过6 h，采用5%葡萄糖注射液稀释后的成品输液保存不得超过2 h。

[1] 赵业清,朱慧娟,文九芳.丹参多酚酸盐注射液治疗冠心病心绞痛的系统评价[J].现代中西医结合杂志,2012,21(16):1722-1724,1726.

[2] 赵琼，任大伟，杨瑞花，等.丹参不同产地加工方法对丹参多酚酸盐质量的影响[J].中华中医药杂志，2013，28(3)：645-648.

[3] 吕世文，郭佳奕，朱亚兰.三级甲等医院注射用丹参多酚酸盐使用情况分析[J].中国医药导报，2014，11(36)：96-99.

[4] 周忻，郭代红，朱曼，等.注射用丹参多酚酸盐在糖尿病患者中的临床应用观察研究[J].中国药物应用与监测，2014，11(3)：142-145.

[5] 耿魁魁,刘圣,吴妍.正交实验法优选注射用丹参多酚酸盐调配技术[J].中成药,2015,37(1):220-222.

[6] 吴妍,耿魁魁,邓晓媚,等.改进HPLC法测定注射用丹参多酚酸盐中丹酚酸B的含量[J].中国药房,2016,27(36):5135-5137.

[7] KIM SH,KIM SH,CHOI M,et al.Natural therapeutic magnesium lithospermate B potently protects the endothelium from hyperglycaemia-induced dysfunction[J].Cardiovasc Res,2010,87(4):713-722.

[8] LEE BW,CHUN SW,KIM SH,et al.Lithospermic acid B protects β-cells from cytokine-induced apoptosis by alleviating apoptotic pathways and activating anti-apoptotic pathways of Nrf2-HO-1 and Sirt1[J].Toxicol Appl Pharmacol,2011,252(1):47-54.

[9] 卫银芝，赵芳，熊世熙，等.丹参多酚酸盐对糖尿病心肌病保护作用及可能机制[J].安徽医药,2013,17(10):1656-1659.

[10] 章红艳,章兰芳,吴艳华.注射用丹参多酚酸盐在早期糖尿病肾病治疗中的应用[J].医学综述,2015,21(15):2867-2869.

[11] 谢军,刘圣,朱文君,等.苦碟子注射液与5种常用输液及注射用盐酸川芎嗪配伍后的稳定性考察[J].中成药,2013,35(8):1788-1792.

[12] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(四部)[S].北京：中国医药科技出版社，2015：115.

[13] 任贤,谢楠,徐向阳,等.注射用丹参多酚酸盐与21种临床常用药品配伍稳定性研究[J].中国药业,2012,21(2):22-25.

[14] 王忠壮.注射用丹参多酚酸盐与12种溶剂的配伍稳定性考察[J].中国药师,2009,12(6):774-776.

[15] 王少珊，王娟.温度对丹参注射液与溶媒配伍后微粒时量变化的研究[J].护理学报，2013，20(3)：69-71.

[16] 孙冲环,杨文清,陈玲玲.静脉注射液中药物配伍后不溶性微粒的考察[J].中国药业,2011,20(5):41-42.