局部晚期非小细胞肺癌三维适形放射治疗致放射性肺损伤相关因素探讨

唐正中,胡宗涛,王崇,魏磊,刘美琴

(解放军第一〇五医院肿瘤三科,安徽 合肥 230031)

三维适形放射治疗(three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)是指通过一系列不同权重，不同射野形状和大小，从不同的方位向靶区进行分散照射的多个射线束照射技术，并采用与病灶形状一致的适形挡铅，使得高剂量区在三维空间与靶区形状一致，同时降低靶区周边正常组织的剂量[1]。放射性肺损伤(radiation-induced lung injury,RILI)是胸部肿瘤放射治疗最主要毒副反应之一，文献报道临床发生率为5%～36%[2]，影响患者的治疗及预后，严重者可导致死亡。笔者总结解放军第一〇五医院局部晚期非小细胞肺癌三维适形放射治疗RILI发生的情况，并就影响因素进行分析,旨在优化放疗方案，避免放射性肺损伤的发生。

1 资料与方法

1.1一般资料2014年1月至2015年6月解放军第一〇五医院收治经纤维支气管镜或经皮穿刺活检病理证实局部晚期非小细胞肺癌患者64例进行三维适形放射治疗技术，均未手术且无放疗禁忌证，签署知情同意书同意此项研究，同时经解放军第一〇五医院伦理委员会批准。其中男44例，女20例，年龄范围43～84岁，年龄(59.1±2.3)岁，卡氏评分≥70。病理分型为鳞状细胞癌47例，腺癌17例；接受同期化疗患者33例,新辅助或辅助化疗41例。临床分期Ⅲa期35例，Ⅲb期29例。病灶直径4.1～9.6 cm，中位数6.5 cm，平均值7.3 cm。PTV 291.2～1 026.8 cm3，中位数528.0 cm3，平均值493.7 cm3。

1.2放疗方法采用水解塑料成形技术固定，双臂上抬交叉置额顶。患者保持平静呼吸,行螺旋CT扫描,范围从颈中线到膈肌下3 cm包括全肺组织，层厚3 mm，获得定位图像，核准Z线值及患者体表标记点的X、Y、Z坐标参数及重复摆位读数，以不易移动的骨性标志作为体表标记点,将定位扫描所获得的定位图像经网络传输到Pinnacle3 10.0治疗计划系统。靶区勾画：在三维重建后的CT图像的肺窗下上逐层勾画大体肿瘤体积(gross target volume,GTV)，鳞癌GTV外放6 mm得到临床靶体积(clinical target volume,CTV)，腺癌GTV外放8 mm得到CTV，CTV外扩5 mm得到计划靶体积(planning target volume,PTV)。若患者的肺功能较差或CTV较大，则适当手工修改CTV，根据患者的肺功能状况及呼吸幅度。适当加大患者上下PTV的外扩范围，最大至CTV外10～15 mm。放射治疗剂量46～70 Gy(中位剂量为60 Gy)，5次/周，1.8～2.0 Gy/次。正常组织剂量限值：脊髓Dmax≤45 Gy，食管Dmax≤60 Gy，肺V5≤65%，肺V20≤25%，肺V30≤20%。

1.3化疗方法接受同期化疗33例，新辅助或辅助化疗41例。化疗方案：采用紫杉醇(Hospira Australia Pty Ltd生产，生产批号H20090175)或多西紫杉醇(RhonePoulencRorer生产，生产批号X20010341)+顺铂(江苏豪森药业股份有限公司生产，生产批号40300812)或卡铂(齐鲁制药有限公司生产，生产批号0182092H0)

一线方案静脉滴注，其中紫杉醇(135～175)mg·m-2(第1天)，多西紫杉醇(65～75)mg·m-2(第1天)；顺铂(80～100)mg·m-2(第2、3天)，卡铂(300～350)mg·m-2(第2天)；21～28 d为1个周期，共完成2～6个周期。

1.4放射性肺炎的诊断标准依据美国肿瘤放射治疗协作组RTOG制定的放射性肺不良反应诊断及分级标准，分为0～5级。治疗前后无明显症状或体征变化为0级； 放疗后出现轻微咳嗽，或有气喘气促现象为1级；咳嗽呈持续性，需药物方可缓解，运动后出现气喘为2级；咳嗽严重，静息状态下有气喘、气促，药物不能缓解，影像学检查提示为放射性肺炎。糖皮质激素治疗有效为3级；出现呼吸困难，需吸氧或辅助通气为4 级；患者因通气障碍，肺功能衰竭死亡为5级。

1.5随访通过电话、门诊等完成随访，随访截止时间为2016年7月，随访时间均超过12个月，全组随访率100%。

1.6统计学方法用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用logistics多元回归模型进行。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

64例接受3D-CRT的局部晚期非小细胞肺癌患者RILI的发生率是35.94%，单因素分析发现吸烟、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、是否接受同期化疗、放疗总剂量、接受超过某剂量照射的肺体积占全肺总体积的百分比(肺V5、V10、V20、V30)、平均肺受量(Mean lung dose, MLD)及PTV与RILI发生率有关(P<0.05)。多因素分析显示是否接受同期化疗、V5、PTV及放疗总剂量是RILI发生率的独立因素。 见表1～3。

表1 64例非小细胞肺癌患者多因素预后分析

注：接受超过某剂量照射的肺体积占全肺总体积的百分比,相应地记为V5、V20；PTV为计划靶体积

表2 64例非小细胞肺癌患者临床及治疗因素单因素分析

注：COPD为慢性阻塞性肺疾病；KPS评分指Karnofsky(卡氏，KPS，百分法)功能状态评分标准

表3 64例非小细胞肺癌患者剂量学因素单因素分析/

注：接受超过某剂量照射的肺体积占全肺总体积的百分比,相应地记为V5、V10、V20、V30；MLD为平均肺受量；GTV为大体肿瘤体积；PTV为计划靶体积

3 讨论

RILI是胸部肿瘤放疗重要毒性反应之一，临床上将RILI分为放射性肺炎(RP)和放射性肺纤维化(RF)，放射性肺炎常在放疗中到放疗后3个月出现，一般表现为干咳、发热、气促等，重者可出现严重的呼吸困难、呼吸衰竭甚至死亡[3]。众多研究显示临床因素、治疗因素、计量学因素及生物学因素都与RILI发生密切相关，本研究通过对接受3D-CRT治疗的64例局部晚期非小细胞肺癌患者进行随访、分析，以期得出RILI发生相关因素，为临床优化治疗方案提供参考。

本研究中接受3D-CRT的局部晚期非小细胞肺癌RILI的发生率是35.94%，与Palma等[4]研究报道基本一致。Parashar等[5]研究发现接受同步化疗的患者，RP的发生率为63%， 而未行化疗患者RP发生率仅为16%，且应用紫杉醇+卡铂方案的患者RP发生率更高。本研究单因素分析和多因素分析结果均显示是否接受同期化疗与RILI发生率显著关，但与辅助或新辅助化疗周期数无关，入组患者采用紫杉醇或多西紫杉醇+顺铂或卡铂方案，因样本量小，未行不同化疗方案间分析。

Barriger等[6]研究指出：MLD和接受超过某剂量照射的肺体积占全肺总体积的百分比(肺V5、V10、V20、V30、V40、V50和V60)是3D-CRT治疗NSCLC后RP的独立危险因素，较其他临床因素具有更高的准确性。王谨等[7]研究报道，MLD、V20、V30、V40、V50对同期放化疗非小细胞肺癌重度急性放射性肺炎均具有预测意义。本研究单因素分析显示放疗总剂量、V5、V10、V20、V30、MLD及PTV与RILI发生率有关。多因素分析显示V5、PTV及放疗总剂量是RILI发生率的独立因素,统计学处理差异有统计学意义。与文献[8-9] 报道的基本一致。

王瑾等[7]研究显示肿瘤位于右中肺、下肺者SARP发生率高于位于其他部位者。Bradley等[10]对来自2个数据库(华盛顿大学和RTOG9311)的324例患者进行综合分析发现，肿瘤位置越低MLD越高，具有更高的RILI发生率。本研究单因素分析显示肿瘤位置与RILI无明显相关性，但下肺发生RILI概率为63.16%，略高于上肺的RILI发生率(50%)。文献[8]报道，原发灶部位及合并COPD是最终与重度急性放射性肺炎有关的影响因素，而本研究单因素分析显示COPD为RILI相关因素。本研究显示吸烟是RILI的危险因素，一些研究[11]显示吸烟是RP的独立保护因素，考虑可能与吸烟所致的低氧和免疫抑制作用使吸烟患者肺的耐受性增加有关。有研究指出[12]，由吸烟、COPD引起的和通气功能障碍等并发症均会使RP危险性增加，建议放疗前检测肺弥散功能以评价肺功能状况。

通过研究我们得到以下启示，肺组织作为并联器官，在放射治疗中应注意受照体积及受照剂量，同时若患者高龄、同期化疗、V5及放疗总剂量高、计划靶体积大，则需优化治疗方案及采取预防措施避免放射性肺损伤的发生。

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