间隔与同时雾化吸入TER和BUD对哮喘急性发作患者IL-6 CRP IFN-γ水平的影响

倪秀渊

支气管哮喘（简称哮喘）属常见﹑慢性炎症性呼吸道疾病。哮喘急性发作是指哮喘患者原有症状快速加剧，或胸闷﹑气促﹑喘息等症状骤然发生，其特征为呼气流量下降，常伴有呼吸困难。研究［1］指出监测哮喘急性发作患者血清白细胞介素-6（IL-6）水平对判断病情程度具有重要临床价值。血清C反应蛋白（CRP）水平与哮喘的转归存在相关性，可作为评估预后的参考指标［2］。研究［3］显示干扰素-γ（IFN-γ）参与了哮喘的发生发展，且与病情程度呈负相关。本研究以本院2015年1月至2017年2月收治的哮喘急性发作患者为观察对象，探讨哮喘急性发作应用特布他林（TER）联合布地奈德（BUD）分别以间隔与同时雾化吸入治疗的临床效果及对患者血清IL-6﹑CRP﹑IFN-γ水平的影响，以期指导临床用药方案的制定。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取本院2015年1月至2017年2月收治的126例哮喘急性发作患者，纳入标准：（1）符合《中国支气管哮喘防治指南（基层版）》（以下简称《指南》）中有关哮喘急性发作的诊断标准［3］，并经胸部X线检查﹑肺功能检查﹑过敏原皮试等辅助检查手段确诊。（2）病情程度分级均为中度［3］。（3）年龄 18～65 岁。（4）能配合本研究治疗方案与相关检查者。（5）患者或其家属自愿参加本研究，签署知情同意书。（6）哮喘病程≤10年。（7）入选前1个月内无免疫抑制剂﹑免疫增强剂或激素类等相关药物应用史。（8）患者能遵医嘱用药，依从性高，临床资料完整。排除标准：（1）合并过敏性支气管肺曲霉病﹑上气道阻塞性病变﹑喘息样支气管炎﹑变应性肉芽肿性血管炎﹑心源性哮喘或支气管扩张等疾患。（2）患者为过敏体质或对本研究使用药物过敏者。（3）哺乳或妊娠期女性。（4）患有肺纤维化﹑肺结核或慢性阻塞性肺疾病（COPD）等肺部原发疾病者。（5）伴有严重精神疾病﹑左心功能不全﹑内分泌失调或肝肾功能障碍者。（6）激素依赖型哮喘者。（7）未按规定用药，或需呼吸机辅助治疗者。本研究经本院医学伦理委员会同意。采用随机数字表法均分为两组。间隔组63例，男29例，女34例；平均年龄（41.3±6.1）岁；哮喘平均病程（5.3±1.4）年。同时组63例，男31例，女32例；平均年龄（40.1±6.2）岁；哮喘平均病程（5.4±1.5）年。两组基线资料比较，差异均不显著（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者入院时均采取相同的规范化处理流程［3］。主要包括：（1）病史询问﹑体格检查，测定脉氧饱和度与峰流速（PEF）。（2）对于可查到诱因者，应尽早去除诱因，如停用非甾体类抗炎药（NSAIDS）﹑避免接触过敏原﹑脱离污染环境等。（3）给予抗感染﹑止咳平喘﹑保持呼吸道通畅﹑辅助吸氧﹑祛痰等常规综合治疗。间隔组：在此基础上，加用TER（瑞典AstraZeneca AB）联合BUD（澳大利亚AstraZeneca Pty Ltd）间隔雾化吸入治疗；具体包括：（1）将5mg TER与3ml 0.9%氯化钠注射液混合均匀，而后放入氧驱动雾化器进行为期10～15min的雾化吸入。（2）于TER雾化吸入治疗结束5min后，再将1mg BUD加入3ml 0.9%氯化钠注射液，混合均匀后同样采取10～15min的雾化吸入治疗。（3）2次/d。同时组：在常规综合治疗基础上，采用TER联合BUD同时雾化吸入治疗；具体为将5mg TER+1mg BUD+3ml 0.9%氯化钠注射液，混合均匀后进行常规雾化吸入治疗，10～15min/次，2次/d。两组疗程均为7d，患者于每次雾化治疗结束后均需及时洗脸和漱口，且两组雾化操作均由同一位专业培训的护理人员进行。

1.3 观察指标 （1）综合疗效判定标准［3］：①临床控制：PEF变异率＜20%，1s用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比［FEV1%］＞80%，症状体征间歇发作或完全缓解；②显效：20%≤PEF变异率≤30%，60%≤FEV1%≤80%，症状体征明显改善；③好转：PEF变异率＞30%，FEV1%＜60%，症状体征稍有减轻；④无效：未达以上标准者。

（2）血清IL-6﹑CRP﹑IFN-γ水平检测：①于治疗前与治疗7d后对所有患者各采集3ml/次的空腹肘静脉血，离心后取上清液，并保存于-80℃冰箱中待检；②仪器采用全自动酶标仪（德国BMG，型号FLUOstar Omega），IL-6﹑CRP﹑IFN-γ均运用酶联免疫法测定；③试剂盒均购自美国R&D公司，各指标测定步骤均严格按照配套说明书执行。（3）不良反应情况：对两组治疗期间由药物所致的不良反应/事件进行详细记录。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件。计数资料以%表示，采用χ2检验；计量资料以（）表示，采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床综合疗效比较 见表1。

表1 两组临床综合疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后血清IL-6﹑CRP﹑IFN-γ水平的比较 见表2。

表2 两组治疗前后血清IL-6、CRP、IFN-γ水平的比较（）

表2 两组治疗前后血清IL-6、CRP、IFN-γ水平的比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.01，#P＜0.05，与同时组治疗后比较，▲P＜0.01

IL-6（ng/L） CRP（mg/L） IFN-γ（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后间隔组 63 304.16±43.86 135.94±28.76*▲ 5.32±1.21 1.96±0.63*▲ 65.42±7.5370.65±7.17*▲同时组 63 307.25±42.21 173.85±31.95* 5.44±1.19 2.71±0.68* 63.76±8.10 67.21±7.84#组别 n

2.3 不良反应 用药期间，间隔组出现1例头痛，1例心跳加快，3例咽部不适（如声嘶﹑咳嗽等）；同时组有1例口腔霉菌感染，2例头痛，2例咽部不适，1例手指颤动；两组以上症状均较轻微，头痛﹑心跳加快﹑手指微颤等症状均于停药后便可自行缓解或消失，咽部不适﹑口腔霉菌感染等症状经相应对症处理后亦可好转，并不影响治疗进程；两组均未见严重事件。间隔组不良反应率为7.9%（5/63）与同时组的9.5%（6/63）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

本资料显示，给予TER联合BUD间隔5min雾化吸入治疗的间隔组治疗7d后总有效率高达95.2%，较采取TER联合BUD同时雾化吸入治疗的同时组（84.1%）明显升高，提示哮喘急性发作患者采用先雾化吸入TER结束后再间隔5min后雾化吸入BUD的用药方案更有利于缓解或消除其症状体征﹑改善肺功能，提高综合疗效。分析原因可能与以下因素有关：（1）TER拥有较强的支气管扩张作用，先雾化吸入TER有助于舒张哮喘急性发作患者支气管平滑肌﹑提高其气道上皮纤毛摆动频率，此时再雾化吸入BUD更能有效增大其与支气管黏膜的作用面积﹑提高局部药物浓度﹑促进BUD的吸收与利用，进而可放大BUD的生物学效应，加速病情缓解。（2）BUD又可降低支气管平滑肌对TER的耐药性，使TER的药理作用亦可得到充分发挥。可见TER联合BUD间隔5min雾化吸入的治疗方案更能发挥两者的协同效应。

IL-6属细胞因子，主要由单核巨噬细胞（Mac）﹑血管内皮细胞（VEC）﹑Th2细胞﹑成纤维细胞（CFs）等分泌产生，其生物效应非常复杂，可参与机体的多种病理与生理反应。Naik等［4］研究显示哮喘患者机体IL-6水平明显高于正常对照组，且IL-6水平与其病情严重程度相关，可作为评估哮喘患者预后的重要指标。CRP属急性相蛋白，由肝细胞合成并分泌。正常情况下，CRP机体含量极低，而在机体遭受细菌感染等急性炎症时，其水平会急剧上升，能有效反应出疾病的活动状态。Lindner等［5］研究指出老年哮喘患者病情与CRP具有相关性，CRP在老年哮喘发病机制中扮演着重要角色。本研究结果显示，间隔组治疗7d后血清IL-6﹑CRP水平均显著低于同时组，说明TER联合BUD间隔雾化吸入的方式更能减轻哮喘急性发作患者机体炎症反应，这可能是其治疗哮喘急性发作的重要机制之一。IFN-γ亦属细胞因子，只由自然杀伤细胞（NKC）与活化T细胞产生，具有免疫调节﹑抗病毒等生理作用。研究［6］显示IFN-γ可通过刺激Th1细胞分化﹑抑制Th1细胞分化，调节机体免疫功能，继而减轻气道炎症细胞浸润﹑降低患者气道高反应性。本研究中与同时组同期比较，间隔组治疗7d后血清IFN-γ水平显著上升；提示哮喘急性发作采取TER联合BUD间隔雾化吸入治疗更有利于增强患者机体免疫功能，这可能也是其抗哮喘的另一重要机制。此外，本研究中两组因药物所致的不良反应发生率均较低且症状轻微，又未见严重事件。表明TER联合BUD雾化吸入的方案是安全﹑有效的。

综上所述，与TER联合BUD同时雾化吸入比较，哮喘急性发作患者应用TER联合BUD间隔雾化吸入治疗更能迅速消除或缓解其症状体征﹑降低机体炎症反应﹑增强免疫功能，疗效更优，且安全性相当。但对于该间隔雾化吸入用药方案的具体作用机制及有效性﹑安全性，仍需临床更多前瞻性﹑大样本﹑多中心的研究进一步论证与分析。

［1］ 杨晓丽,刘华,余宏鑫,等．可溶性B7-H2及IL-6在支气管哮喘急性发作期患者血清中的表达及其临床意义．国际呼吸杂志,2016,36(13):972-975．

［2］ 郦巧莲,陈培锋,祝新民．哮喘患者血清C反应蛋白水平与哮喘控制的相关性．中国临床保健杂志,2014,17(2):175-177．

［3］ 邓赶飞,宋智心,杨蟠储．血清IL-17、IL-4、IFN-γ和IL-33与支气管哮喘的相关性研究．国际呼吸杂志,2016,36(21):1627-1630．

［4］ Naik SP, Mahesh PA, Jayaraj BS, et al． Evaluation of inflammatory markers IL-6 and MMP-9 in asthma． Eur Respir J, 2015, 46(suppl 59):PA1068．

［5］ Lindner K, Pawlowicz R, Machaj Z, et al． Concentration of C-reactive protein(CRP)in elderly asthmatics． Eur Respir J, 2015,46(suppl 59): PA1069．

［6］ 陈旭央,张冰,胡莉蔓．血脑利钠肽在急性呼吸困难鉴别诊断中的价值．中国医药导报,2015,12(14):98-101．