外周血NLR在评估重度支气管哮喘急性发作期患者预后的中的意义

陈瑩 周张青 唐猛

支气管哮喘（哮喘）是临床呼吸科最常见的慢性呼吸道疾病。重度哮喘急性发作期患者约占20%左右，此类哮喘由于存在广泛的严重气道痉挛，常伴有低氧血症和（或）二氧化碳潴留，易引起酸中毒和呼吸衰竭，病死率较高［1］。目前，临床中常用的哮喘病情及预后评估手段包括呼出气一氧化氮﹑痰涂片检测嗜酸性粒细胞﹑诱导痰等，但此类检查费事﹑费力，费用较贵［2-3］。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）是近些年研究较多的反映机体炎症反应的新型标记物，因其易于检测而受到临床的关注。NLR在危重患者﹑心脑血管疾病﹑肿瘤﹑自身免疫系统疾病﹑消化系统疾病已经得到广泛的研究，且与此类患者病情严重程度及预后密切相关［4-5］。除此之外，NLR在呼吸系统疾病中（COPD﹑肺炎﹑肺结核）亦出现异常增高，在评估此类患者预后当中亦有潜在的临床价值［6-7］。但NLR评估重度支气管哮喘急性发作期预后的研究目前鲜有报道。本研究旨在通过检测重症哮喘患者NLR水平，分析其在评估此类患者预后中的意义。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取本院2014年1月至2016年12月收治的185例重度哮喘急性发作期患者为观察对象，其中男106例，女79例；年龄25～65岁，平均年龄（49.3±9.0）岁。纳入标准：诊断符合中华医学会呼吸病学分会制定的《支气管哮喘防治指南（2016年版）》［8］中关于重度哮喘急性发作期患者的相关标准：（1）临床症状和体征：出现气短﹑端坐呼吸﹑焦虑和烦躁﹑大汗淋漓﹑呼吸频率（RR）＞30次/min﹑辅助呼吸肌活动及三凹征﹑哮鸣音﹑脉率＞120次/min，常伴有奇脉。（2）呼吸功能检测：最初支气管舒张剂治疗后呼气峰流速（PEF）占预计值或个人最佳值＜60%或100L/min或作用时间＜2h。（3）血气分析：动脉血氧分压（PaO2）＜60mmHg，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＞45mmHg，动脉血氧饱和度（SaO2）≤90%。只要符合某一严重程度的相关指标，而不需要满足所有指标均可诊断。排除标准：严重的心﹑肝﹑肾等脏器功能障碍者；呼吸心跳骤停者；自主呼吸缺乏或微弱者；意识障碍者；急性脑血管疾病者；血流动力学不稳定者；糖尿病﹑高血压﹑感染性疾病者；血液系统疾病者；自身免疫系统疾病者；肺癌﹑肺炎﹑肺气肿﹑心源性因素引起的哮喘者。将185例重度支气管哮喘急性发作期患者按照住院期间预后情况分为死亡组（n=40例）和存活组（n=145例），两组患者年龄﹑性别﹑病程﹑体质量指数（BMI）﹑吸烟﹑饮酒等一般资料比较差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 观察指标 （1）一般临床资料：记录患者入院后的一般资料，包括年龄﹑性别﹑BMI﹑病程﹑吸烟情况，心率（HR）﹑呼吸频率（RR）。（2）实验室检查指标：入院后次日清晨抽取空腹静脉血5ml，检测血常规相关指标：C反应蛋白（CRP）﹑中性粒细胞计数﹑淋巴细胞计数﹑白细胞计数（采用型号Sysmex XE5000的全自动血细胞分析仪检测），计算NLR=中性粒细胞计数绝对值/淋巴细胞计数绝对值，本研究中按照185例患者的NLR的中位数（本研究185例患者NLR测量值范围为4.48～9.62，中位数P50=7.10）分为NLR＞7.10组（n=95例）和 NLR≤7.10组（n=90例）。空腹血糖（FPG）﹑血肌酐（Scr）测定采用日本生产的型号OLYMPUS全自动生化仪测定；患者入院后即刻抽取动脉血3ml，检测动脉血气相关指标PaCO2﹑PaO2﹑SaO2﹑pH（检测仪器为北京东方迈润医疗器械有限公司生产的ABL90动脉血气分析仪）；肺功能检测采用美国MedGraphics l085D肺功能仪检测，检测内容包括一秒钟用力呼气容积（FEV1）﹑1秒钟用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）﹑PEF。（3）住院期间预后情况：记录患者住院期间的气管插管率﹑住院时间（＜14d和≥14d）﹑病死率。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。计量资料以（）表示，组间比较采用两独立样本的成组t检验，计数资料采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关分析；预后相关因素采用二分类Logistic回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 死亡组和存活组患者一般临床资料﹑实验室检查指标的比较 与存活组比较，死亡组RR﹑HR较快（P均＜0.05），中性粒细胞计数﹑白细胞计数偏高，C反应蛋白（CRP），空腹血糖（FPG）﹑PaCO2水平较高（P均＜0.05），而淋巴细胞计数﹑PaO2﹑SaO2﹑pH﹑FEV1﹑FEV1/FVC﹑PEF偏低（P均＜0.05），死亡组NLR水平（8.41±1.12）亦高于死亡组（5.61±0.95）（t=15.140，P＜0.05）。

2.2 NLR≤7.10组和NLR＞7.10组住院期间气管插管﹑住院时间﹑病死率比较 NLR＞7.10组患者气管插管率﹑住院时间﹑病死率均高于NLR≤7.10组（χ2=4.729，4.259，9.137，P 均 ＜0.05）。见表 1。

表1 NLR≤7.10组和NLR＞7.10组住院期间气管插管、住院时间、病死率比较［n（%）］

2.3 重症哮喘患者气管插管﹑住院时间﹑病死率的多因素Logistic回归分析 以150例患者为研究对象，分别以是否接受气管插管（赋值方法：1=是，0=否）﹑住院时间（＜14d和≥14d）（赋值方法：1=≥14d，0=＜14d）﹑死亡（赋值方法：1=是，0=否）为因变量，以年龄﹑性别﹑BMI﹑吸烟﹑饮酒﹑HR﹑RR﹑CRP﹑中性粒细胞计数﹑淋巴细胞计数﹑白细胞计数﹑NLR﹑FPG﹑Scr﹑PaCO2﹑PaO2﹑SaO2﹑pH﹑FEV1﹑FEV1/FVC﹑PEF为自变量，经过Logistic回归方程显示，NLR分别是气管插管﹑住院时间（≥14d）﹑病死率的独立危险因素（OR分别为1.766，1.549，1782，P＜0.05）。其余 HR﹑CRP﹑FPG﹑PaO2﹑FEV1/FVC 亦是影响患者预后的独立因素。

3 讨论

重症哮喘是呼吸内科急危重症，此类患者由于气道广泛痉挛，加上小气道内分泌的粘液栓堵塞，可对患者通气功能产生严重影响，发生低氧血症，可伴有CO2潴留以及酸中毒，严重者出现呼吸衰竭，甚至死亡。目前认为炎性反应增强是引起重症支气管哮喘发生发展的关键环节［9］，诸多炎性细胞如嗜酸性粒细胞﹑中性粒细胞﹑T淋巴细胞等共同参与了气道的炎性反应，引起气道平滑肌痉挛，黏膜肿胀，气道狭窄重构，导致急性缺氧及CO2潴留，酸中毒等一系列症状。

近些年随着检测技术的进步，一些炎症标志物如呼出气一氧化氮，外周血MMP-9，尿液嗜酸性粒细胞X蛋白等逐渐应用在哮喘患者病情严重程度及预后的评估当中，但此类检查检测价格昂贵，且并非常规检测项目，大多数医院未能普及，限制了其在临床中的应用。NLR目前被认为新型的炎症标志物，通过血常规检测即可获得，因此，其检测价格低廉，经济实惠，方便迅速。中性粒细胞和淋巴细胞目前是重要的炎性细胞，NLR包括了两者的相关信息，因此能够更加全面综合的反映机体的炎性反应。该指标近些年在评估诸多疾病的病情及预后方面发挥了重要作用。此外，其在评价呼吸系统疾病患者预后时亦体现了重要的临床价值。目前，关于NLR与哮喘疾病的关系研究报道较少。

本研究结果显示，死亡组中性粒细胞计数﹑白细胞计数﹑CRP﹑NLR水平高于存活组，而淋巴细胞计数低于死亡组；NLR＞7.10组患者预后差于NLR≤7.10组，如住院时间较长，气管插管率及病死率较高。结果提示反映炎性反应的指标中性粒细胞计数﹑白细胞计数﹑CRP﹑NLR与患者预后不良密切相关。通过进一步的Logistic回归方程显示，NLR分别是气管插管﹑住院时间（≥14d）﹑病死率的独立危险因素（OR 分别为1.766，1.549，1782，P＜0.05），则证实了NLR是患者预后不良的独立危险因素。此外，本研究中虽然死亡组中性粒细胞计数﹑白细胞计数高于存活组，淋巴细胞低于存活组，但三者并未进入回归方程；CRP虽然进入回归方程，但反应危险度的OR值却低于NLR。

NLR在重症哮喘患者中升高以及与预后关系的机制可能有以下几点：（1）重症哮喘发病后白细胞激活，表现为其增殖活化显著增高，而激活的白细胞中最主要的为中性粒细胞（约占80%），大量活化的中性粒细胞增加则能够引起炎性反应呈现级联式扩大，对气道及肺组织造成炎性损伤；此外，中性粒细胞增加能够引起“呼吸爆发”，大量活性氧生产，造成组织细胞的脂质过氧化损损害。（2）重症哮喘时炎性反应中生产的炎性因子IL-6﹑TNF-α能够抑制机体免疫功能，造成Th1/Th2淋巴细胞群失衡，造成淋巴细胞计数减少，此外，重症哮喘患者机体内应激反应能够导致交感神经系统及下丘脑－垂体－肾上腺轴兴奋性增强，外周血中儿茶酚胺类活性物质以及糖皮质激素水平增高，亦能够抑制淋巴细胞的生成。由此可见，重症哮喘患者外周血中中性粒细胞计数绝对值增高，而淋巴细胞计数绝对值则相对降低，引起NLR失衡降低，而NLR失衡后，则进一步引起炎性反应的恶化，患者病情的恶化及预后不良的发生。

综上所述，NLR综合反应了机体炎症免疫的平衡状态，其水平增高可能是重度哮喘急性发作期患者不良预后的独立危险因素，临床早期检测NLR对于评估患者预后具有重要的指导意义。

［1］ 黎汝,陈毅斐,贾钧．普米克令舒、爱全乐和万托林三联雾化吸入治疗成人重症哮喘急性发作的疗效观察．中国呼吸与危重监护杂志,2014,13(3):291-294．

［2］ Karrasch S, Linde K, Rücker G, et al． Accuracy of FENO fordiagnosing asthma: a systematic review．Thorax, 2016, 59(10):208-215．

［3］ 杜辛歌,陈国忠,王迎难,等．诱导痰中炎性指标检测对支气管哮喘病情和疗效评估的价值．医学综述,2016,45(11):2181-2184．

［4］ 牛小伟,张益铭,贺生湸．急性心肌梗死患者中性粒细胞／淋巴细胞比值与介入术后冠状动脉血流的相关性研究．中华流行病学杂志,2014,35(7):856-860．

［5］ Tural Onur S,Sokucu SN,Dalar L,et al．Are neutrophil/lymphocyte ratio and platelet/lymphocyte ratio reliable parameters as prognostic indicators in malignant mesothelioma．Ther Clin Risk Manag,2016,69(12): 651-656．

［6］ Furutate R,Ishii T,Motegi T,et al．The neutrophil to lymphocyte ratio is related to disease severity and exacerbation in patients with chronic obstructive pulmonary disease．Intern Med,2016,55(3):223-229．

［7］ 陈娟娟．中性粒细胞和淋巴细胞比值在呼吸系统疾病中的临床研究进展．南通大学学报(医学版),2016,36(5):454-457．

［8］ 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组．中国支气管哮喘防治指南．中华结核与呼吸杂志,2013,36(5) : 331-336．

［9］ 赵美芳．无创双水平正压通气联合常规疗法对重症支气管哮喘动脉血气指标及最高峰流速的影响．中国地方病防治杂志,2014,29(S1):34-35．