GLP-1受体激动剂联合阿卡波糖治疗T2DM临床效果及其影响

吴婷婷 李小兵 张兰青

2型糖尿病（T2DM）是一种糖类﹑脂类等代谢过程发生紊乱的内分泌代谢性疾病，而肥胖是T2DM发病的高危因素，直接影响患者的身体健康及生活质量。研究发现，肥胖T2DM患者体内长期存在一种慢性低度炎症反应，多种炎症因子参与其病症的发生﹑发展等过程，微小RNAs与多种疾病关系密切，其中miR126在胰岛素抵抗诱导及炎症调节中具有重要作用［1-2］。目前，临床治疗肥胖T2DM多以诱导产生胰岛素﹑直接补充胰岛素为主。阿卡波糖对于T2DM有较好的降糖﹑降脂效果［3］；胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是治疗糖尿病的新型药物，具有降糖﹑降脂﹑抗炎等作用［4］。本研究采用GLP-1受体激动剂联合阿卡波糖治疗肥胖T2DM，分析其对患者脂代谢﹑血清炎症因子的影响，并观察临床疗效，旨在为肥胖T2DM患者的治疗提供临床依据，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 对本院2015年6月至2016年12月间收治的98例肥胖T2DM患者的临床资料进行回顾性分析，所有患者诊断符合WHO制定的T2DM诊断标准［5］，且患者体质量指数（BMI）≥ 28kg/m2。根据治疗方法不同将其分为对照组（49例）和观察组（49例）。对照组男25例，女24例；年龄36～70岁，平均（54.52±8.63） 岁；平 均 BMI（28.63±4.25）kg/m2，平均病程（6.24±2.88）年；观察组男26例，女23例；年龄37～71岁，平均（53.98.22±8.72）岁；平均BMI（28.70±4.31）kg/m2，平均病程（6.34±2.92）年。两组患者在性别﹑年龄﹑BMI值﹑病程等及其他一般资料间的差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入选标准 纳入标准：（1）患者已确诊为肥胖T2DM。（2）本组患者使用二甲双胍治疗＞12周但是血糖控制依旧不达标。（3）患者签署知情同意书。（4）研究获医院伦理委员会同意。排除标准：（1）对本研究所用药物过敏者，或患者使用其他胰岛素或口服降糖药物患者。（2）有心﹑肝﹑肾等重要脏器功能损伤者。（3）有免疫缺陷﹑肿瘤等恶性疾病者。（4）胰腺﹑甲状腺等腺体功能异常者。（5）妊娠﹑哺乳期妇女。

1.3 治疗方法 两组均给予常规的降糖﹑降脂﹑降压治疗，合理控制患者的饮食及其运动状况。对照组在常规治疗的基础上给予阿卡波糖（厂家：拜耳医药保健有限公司；规格：50mg）治疗，口服，前10d用药量按1片/次，3次/d；之后用药量2片/次，3次/d。观察组在对照组的基础上联合GLP-1受体激动剂，即艾塞那肽注射液（厂家：Baxter Pharmaceutical Solutions LLC；规格：5μg）治疗，皮下注射，前30d用药量5μg/次，2次/d；之后用药量10μg/次，2次/d。以上治疗均持续3个月。

1.4 观察指标 （1）临床疗效：治疗后，根据患者的BMI值及血糖恢复情况评定药物对肥胖T2DM患者临床治疗效果，即显效 ：20kg/m2＜BMI＜25kg/m2，血糖水平恢复正常；有效：25kg/m2≤BMI≤28kg/m2，血糖水平基本恢复正常；无效：BMI＞28kg/m2，血糖水平无改善。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。（2）血糖﹑血脂水平及BMI值测定：分别采集两组患者空腹血（禁食≥12h）样本8ml及餐后1h血液样本5ml，注入EDTA抗凝管中。将离心机温度调至4℃，预冷后将各样本离心15min，转速为3000r/min，分离血清置于-80℃冰箱保存。待样本收集完毕后，送至本院检验科采用化学分析法检测两组空腹血糖及餐后血糖水平﹑空腹血脂水平；观察并记录两组患者的身高﹑体重等，计算BMI值。（3）血清炎性因子及miR126水平测定：取空腹血经离心后所得血清样本，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测两组血清TNF-α﹑IL-6﹑MCP-1水平；空腹血血清经总RNA提取试剂盒提取游离总RNA，经反转录后，以miR126特异性引物与探针进行荧光定量PCR反应，分析计算血清miR126浓度。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计量资料以（）表示，组间或组内比较行t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组患者血糖﹑BMI水平比较 见表2。

表2 两组患者血糖、BMI水平比较（）

表2 两组患者血糖、BMI水平比较（）

组别 空腹血糖（mmol/L） 餐后血糖（mmol/L） BMI（kg/m2）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=49） 8.64±2.33 5.25±1.44 15.28±4.74 8.75±2.46 28.70±4.3125.47±3.36对照组（n=49） 8.62±2.31 6.57±1.84 15.26±4.7112.08±3.51 28.63±4.2527.58±3.92 t值 0.043 3.955 0.021 5.438 0.081 2.861 P值 0.966 0.000 0.983 0.000 0.936 0.005

2.3 两组患者治疗前后血脂水平比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后血脂水平比较［mmol/L，（）］

表3 两组患者治疗前后血脂水平比较［mmol/L，（）］

组别 TC TG LDL-C HDL-C治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组(n=49)5.36±0.893.75±0.73 2.65±0.601.84±0.48 3.87±0.832.76±0.43 0.93±0.33 1.45±0.64对照组(n=49)5.34±0.874.86±0.84 2.67±0.632.38±0.57 3.86±0.813.11±0.56 0.91±0.34 1.18±0.47 t值 0.112 6.982 0.161 5.073 0.060 3.470 0.295 2.380 P值 0.911 0.000 0.872 0.000 0.952 0.001 0.768 0.019

2.4 两组患者治疗前后血清炎症因子及miR126水平比较 见表4。

表4 两组患者治疗前后血清炎症因子及miR126水平比较（）

表4 两组患者治疗前后血清炎症因子及miR126水平比较（）

组别 TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） MCP-1（ng/L） miR126（ng/μl）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组(n=49) 24.87±4.65 17.86±3.83 16.83±3.33 10.84±2.35 240.26±44.61 190.63±35.36 0.08±0.02 0.15±0.04对照组(n=49) 25.48±4.67 22.62±4.36 16.78±3.26 13.54±2.78 239.76±43.28 211.35±38.74 0.08±0.01 0.11±0.03 t值 0.648 5.742 0.075 5.192 0.056 2.765 0.000 5.600 P值 0.519 0.000 0.940 0.000 0.955 0.007 1.000 0.000

3 讨论

T2DM是一种成人发病型糖尿病，以中老年人群发病率最高，其临床主要特征是高血糖症；T2DM发病机理主要有两种，即一种为胰岛素分泌缺陷，另一种为胰岛素抵抗［1］。肥胖是引发T2DM发病的高危因素，而肥胖T2DM的发病机理主要是胰岛素抵抗；其发病是由于肥胖者体内葡萄糖转运机制受损，导致血液中的葡萄糖不能进入细胞，以及细胞对胰岛素的作用存在抵抗，因而形成胰岛素抵抗。随疾病的进展，肥胖T2DM患者可产生一系列如心﹑脑﹑血管等相关的并发症，严重影响患者的身体健康及生活质量。目前，临床治疗肥胖T2DM多以间接诱导产生胰岛素﹑或直接补充外源性胰岛素为主，并且已取得较好的疗效。

阿卡波糖是常用的降糖药物，其本身是一种α-糖苷酶抑制剂，通过抑制小肠刷状缘上皮细胞内α-糖苷酶的活性，延缓葡萄糖的吸收，可有效降低餐后高血糖；此外，阿卡波糖还可增加机体对胰岛素的敏感性；资料显示，阿卡波糖能有效降低T2DM患者血脂﹑血糖水平［3］。GLP-1是一种主要的肠促胰素，GLP-1受体存在于机体的胰腺﹑巨噬细胞﹑中枢神经系统﹑肾等各个器官组织；GLP-1以葡萄糖依赖的形式促进胰岛素分泌﹑抑制胰高血糖素分泌，具有延缓患者胃排空﹑增加其饱腹感等作用，进而维持机体血糖的稳定，天然的GLP-1因其半衰期短而无法应用于临床，目前使用的多为GLP-1受体激动剂；GLP-1受体激动剂是通过激活机体GLP-1受体而产生GLP-1，GLP-1再促进胰岛B细胞的成熟﹑分化以分泌胰岛素，进而达到降血糖的作用。资料显示，GLP-1受体激动剂能够有效降低肥胖T2DM患者的血脂﹑血糖水平，且具有抗炎作用［6］。本研究结果表明，与治疗前比较，两组患者的空腹血糖﹑餐后血糖﹑BMI水平﹑TC﹑TG﹑LDL-C水平均降低，而HDL-C水平均显著升高，且治疗后观察组水平显著优于对照组，此结果表明采用GLP-1受体激动剂联合阿卡波糖治疗T2DM，能够有效调节患者糖脂代谢。

研究发现，肥胖T2DM与炎症反应的关系极为密切，炎症细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）﹑白细胞介素-6（IL-6）﹑单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等参与肥胖T2DM病症的发生﹑进展过程，TNF-α主要由激活的巨噬细胞分泌，可降低葡萄糖转运体的表达，抑制胰岛素受体磷酸化等作用；IL-6主要由白细胞合成分泌，可刺激细胞产生胰岛素抵抗；MCP-1是一种单核细胞炎症趋化因子，由多种细胞分泌，是T2DM及胰岛素抵抗产生的重要因素［7］。此外，资料显示，miR126与糖脂代谢及炎症反应的调节有密切关系，可参与胰岛发育﹑胰岛素生成与分泌过程，并抑制胰岛素受体底物1（IRS-1）表达以抑制胰岛素抵抗［8］；miR126还可调节血液游离脂肪酸水平，以及可能通过抑制TNF-α等细胞因子诱导的白细胞粘附进而降低机体炎症反应［9］；同时，研究发现，miR126在2型糖尿病患者血清中低水平表达，而在正常健康者血清中高水平表达，此研究结果表明血清miR126水平在2型糖尿病发病机制中具有重要作用［10］。本研究结果表明，治疗后，观察组的临床总有效率显著高于对照组，提示采用GLP-1受体激动剂联合阿卡波糖治疗T2DM，临床疗效显著。本研究结果中，与治疗前比较，两组患者的血清TNF-α﹑IL-6﹑MCP-1表达水平均显著降低，而miR126表达水平均显著升高，且治疗后观察组水平显著优于对照组，提示采用GLP-1受体激动剂联合阿卡波糖治疗T2DM，能有效提高血清miR126水平，降低TNF-α﹑IL-6﹑MCP-1表达水平，推测miR126可能通过调节TNF-α﹑IL-6﹑MCP-1等细胞因子水平以降低机体炎症反应，进而发挥糖脂代谢调控作用。

综上所述，GLP-1受体激动剂联合阿卡波糖可有效调节肥胖T2DM患者的血糖及血脂水平，能显著下调血清炎症因子，促进miR126的表达，并能有效提高临床疗效。

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