丹珍头痛胶囊联合盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛的疗效及对血清5-HT、CGRP水平的影响

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偏头痛是一种原发性头痛，是神经内科常见病，其病情以单侧或双侧搏动样头痛、反复发作、多发生于偏侧头部为主要特征，并伴有畏光畏声、恶心呕吐等自主神经系统功能紊乱症状[1]。偏头痛除直接影响病人睡眠、继而影响其工作与生活外，还可引起后循环无症状性脑梗死、认知功能下降、脑白质病变等损害。目前临床治疗偏头痛尚无特效疗法，大量研究已证实偏头痛经规范治疗和预防能显著控制病人头痛程度与发作频率、减轻经济负担、提高生活质量。因此对偏头痛进行有效防治具有重要意义[2-3]。

盐酸氟桂利嗪属钙通道阻断剂，是临床预防性治疗偏头痛的首选药物，但单一用药效果不理想[4]。丹珍头痛胶囊属中成药，是由传统藏药“八珍颗粒”为基础化裁而来的临床经验方，具有解痉止痛、散瘀通络、平肝熄风之功效，主治由瘀血阻络、肝阳上亢所致的头痛[5]。有研究发现，偏头痛的发生发展与神经递质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)密切相关[6]。降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)是调节心血管活动的重要神经肽，具有强效扩血管作用，同时参与偏头痛的病理生理过程[7]。本研究以我院2015年3月—2017年3月收治的偏头痛病人为研究对象，探讨丹珍头痛胶囊联合盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛的临床效果及对病人血清5-HT、CGRP水平的影响，旨在为偏头痛治疗提供客观依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年3月—2017年3月收治的114例偏头痛病人。入选标准：①符合《国际头痛疾患分类》(第3版)制定的无先兆(普通型)与有先兆(典型)偏头痛诊断标准[8]，并经神经系统检查、临床表现和家族史等综合判断确诊；②年龄18岁～65岁，首次发病年龄<50岁；③病程≥6个月；④入选前3个月发作频率为每个月2次～6次(含2次和6次)；⑤疼痛强度为中度、重度[8]；⑥自愿受试，签署知情同意书；⑦发作持续时间每次4 h～72 h；⑧遵医嘱服药、接受定期随访，依从性高。排除标准：①患有症状性偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛、痛性眼肌麻痹等病人；②过敏体质或对本研究使用药物过敏者；③合并精神疾病及严重造血、肝肾、心脑血管系统等原发性疾病者；④有药物或酒精滥用史者；⑤哺乳期或妊娠期妇女；⑥头痛症状因颅内器质性病变、脑外伤综合征或高血压等其他疾病引发者；⑦入组前3个月内有5-HT受体阻断剂、抗癫痫药、β受体阻断剂、抗抑郁药或钙通道阻滞剂等相关药物服用史者；⑧依从性差，无法配合治疗方案者；⑨失访、未按规定用药等临床资料不全者；⑩服用镇痛药物>10 d者。

采用随机数字表法均分为对照组和观察组。观察组57例，男21例，女36例；年龄39.7岁±8.2岁；病程3.6年±1.5年；发作频率每个月4.3次±1.2次；疼痛强度：中度31例，重度26例；发作持续时间每次37.6h±6.4 h；偏头痛分型：无先兆性43例，先兆性14例。对照组57例，男19例，女38例；年龄40.1岁±8.0岁；病程3.4年±1.6年；发作频率每个月4.2次±1.3次；疼痛强度：中度33例，重度24例；发作持续时间每次36.2 h±6.5 h；偏头痛分型：无先兆性40例，先兆性17例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会同意。

1.2 方法 对照组采用盐酸氟桂利嗪(湖南迪诺制药，国药准字H43020665)治疗，每日5 mg，于每晚睡前服用。观察组：在此基础上，加用丹珍头痛胶囊(青海益欣药业，国药准字Z20025871)治疗，主要成分高原丹参、熟地黄、鸡血藤、当归、菊花、钩藤、夏枯草、珍珠母、川芎、白芍、蒺藜、细辛，每次1.5 g，每日3次。两组均连续服用1个月。用药期间均不再服用其他止痛、镇静和偏头痛治疗药物，治疗结束后随访1个月观察疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效判定标准[9]临床治愈：发作性偏头痛症状经治疗后消失，停药1个月后仍未发病；显效：疗效指数(N)>50%；有效：21%≤N≤50%；无效：N<21%。计分法如下，头痛持续时间：持续>2 d，计6分；12 h≤持续≤2 d，计4分；持续<12 h，计2分。头痛发作次数：每个月≥5次，计6分；每个月3次～4次，计4分；≤2次，计2分。头痛程度：需卧床休息，计6分；影响工作，计4分；不影响工作，计2分。伴随症状：如畏声、畏光、呕吐、恶心等，同时合并≥3项，计3分；2项，计2分；1项，计1分。

1.3.2 脑血流动力学检查 所有病人于治疗前和治疗1个月后进行经颅多普勒(TCD)检查，采用多普勒超声诊断仪(美国MULTIGON，型号500P)，探头频率2.0 MHz，经颞窗和枕窗依次探查双侧大脑中动脉(MCA)与基底动脉(BA)，计算其平均血流速度，分别用于判断脑前后循环的血流状态。

1.3.3 血清指标检测 于治疗前和治疗1个月后清晨抽取3 mL空腹肘静脉血，离心取上清液，放置于-80 ℃冰箱保存，待检，仪器为全自动酶标仪(德国拜发，型号RT2100C)，运用酶联免疫法检测5-HT、CGRP水平，试剂盒均购自上海朗顿生物，各指标操作步骤均按照试剂盒配套说明书严格执行。

1.3.4 不良反应 详细记录两组病人用药期间因药物引起的腹泻、嗜睡、口干等不良反应/事件。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗1个月后，观察组总有效率较对照组明显升高(P<0.05)。详见表1。

2.2 两组病人脑血流动力学指标比较 与治疗前比较，对照组和观察组治疗1个月后MCA和BA平均血流速度均降低(P<0.01)；且观察组降低更显著(P<0.05)。详见表2。

2.3 两组治疗前后血清指标比较 与治疗前比较，两组治疗1个月后血清5-HT水平均显著升高(P<0.01)，CGRP水平均显著降低(P<0.01)；且观察组上述指标改善较对照组更显著(P<0.01)。详见表3。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

组别n MCA 治疗前治疗后 BA 治疗前治疗后观察组5775.8±10.369.7±9.51)2)47.5±5.4 44.6±4.91)2)对照组5777.2±10.674.1±10.81)48.3±5.846.8±5.21) 与同组治疗前比较,1)P<0.01;与对照组治疗后比较,2)P<0.05。

组别n 5-HT 治疗前治疗后 CGRP 治疗前治疗后观察组57231.8±42.5283.7±39.61)2)17.5±3.811.2±2.61)2)对照组57227.6±43.4 255.3±41.91)17.2±3.9 14.3±3.11) 与同组治疗前比较,1)P<0.01;与对照组治疗后比较,2)P<0.01。

2.4 不良反应 治疗期间两组均无脱落病例。观察组1例腹泻，2例倦怠，1例嗜睡；对照组1例倦怠，1例嗜睡，1例口干。两组以上症状均较轻微、停药后可自行缓解，未见严重不良反应/事件。观察组不良反应率为7.0%(4/57)与对照组[5.3%(3/57)]比较，差异无统计学意义(P=0.696)。

3 讨 论

现代医学认为，偏头痛的发生发展与遗传因素(如家族史)、饮食因素(如红酒、巧克力、腌制食品、奶酪)、精神因素(如睡眠过少或过度、过劳、紧张、情绪激动)、环境因素(如强光)、内分泌和代谢因素(如月经)、药物因素(如血管扩张剂、口服避孕药)等密切相关[10]。关于偏头痛的发病机制主要有三叉神经血管学说、神经学说及血管学说3大理论。

盐酸氟桂利嗪是一种钙离子拮抗剂，不具有特异性。《中国偏头痛防治指南》(2016年版)指出偏头痛采用氟桂利嗪进行预防性治疗具备充足的临床证据，可作为强烈推荐药物[11]。盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛的药理作用机制可能包括：①通过抑制儿茶酚胺、血栓烷素B2(TXB2)、前列腺素(PG)、5-HT等血管收缩物质释放，缓解血管痉挛，对颈内动脉和基底动脉的改善作用明显，继而改善神经元代谢与脑微循环，从而减轻病人头痛症状；②通过改善前庭器官微循环，明显增加耳蜗内辐射小动脉血流量，因此抑制来自前庭的刺激，进而减轻病人因外周和脑血管循环障碍引发的不适症状。多项Meta分析显示，氟桂利嗪联合中成药治疗偏头痛的疗效明显高于单一服用氟桂利嗪组，且安全可靠[12-13]。

偏头痛属中医“头风”“头痛”等范畴。中医学认为机体因内伤或外感引起气血逆乱、瘀阻经络，此外肝阳上亢、肝气不舒，亦可导致清阳不升、痰瘀互结，进而引发脑失所养，发为本病。故其治则以平肝熄风、活血通络、缓急止痛为主。丹珍头痛胶囊中高原丹参为君药，具有活血调经、祛痰止痛之功效；熟地黄、鸡血藤均有益精填髓、补血滋润、通络之功效，当归可用于调经止痛、补血活血，川芎有祛风止痛、活血行气之功效，白芍则利于养血柔肝、缓中止痛，此五者共为臣药；菊花、夏枯草、蒺藜、细辛均具有平肝明目、散风清热之功效，钩藤、珍珠母亦有息风定惊、清热平肝之功，此六味药共为佐使药。全方可共奏散瘀通络、平肝熄风、解痉止痛之功效，恰好切合偏头痛的中医病机要点。一项临床Ⅰ期毒理学试验表明，丹珍头痛胶囊毒性较低、口服安全，可应用于临床[14]。近年相关研究显示，神经内科头痛(如偏头痛、紧张型头痛等)采用丹珍头痛胶囊治疗是安全、有效的[15-16]。

本研究采用盐酸氟桂利嗪联合丹珍头痛胶囊治疗的观察组1个月治疗后总有效率达89.5%，较仅予以盐酸氟桂利嗪治疗的对照组(70.2%)明显升高，与王敏等[17]报道相似，说明偏头痛采用本研究联合用药方案治疗有利于减少病人头痛发作次数与伴随症状，缩短每次头痛的持续时间及减轻头痛程度，提高整体治疗效果。究其原因可能与丹珍头痛胶囊中菊花、白芍、细辛等成分均具有镇静、镇痛、解热等多重药理作用密切相关[18-19]。

TCD具有无创性、易操作、简捷、准确等特点，能有效反映偏头痛病人脑部血流状态。本研究显示观察组治疗1个月后MCA与BA数值均明显低于对照组，提示丹珍头痛胶囊联合盐酸氟桂利嗪的治疗方案有助于改善偏头痛病人脑血流动力学。分析原因可能与丹珍头痛胶囊的活血化瘀成分有关[20-21]：①丹参酮类化合物通过维持脑内铁离子稳态、降低血脑屏障通透性、抑制细胞内氧化应激等途径，发挥脑组织保护作用；②熟地黄水提物可通过降低纤维蛋白原(FIB)水平、缩短血小板聚集(PA)时间、降低红细胞(RBC)沉积与血细胞比容(HCT)、延长凝血酶(THR)时间等方式，起到改善机体凝血功能和血液流变性的作用；③川芎嗪通过血脑屏障，扩张颅内血管，继而缓解血管痉挛，达到改善颅内血流量目的。本研究与对照组(5.3%)比较，观察组不良反应率为7.0%，差异无统计学意义(P=0.696)，且两组不良症状均较轻微，未见严重不良反应/事件，这与相关研究[22]结果相似，可见偏头痛病人对本研究联合用药方案的耐受性较高。

5-HT属抑制性神经递质，广泛存在于机体组织，尤其在神经突触与大脑皮层质内含量较高，当偏头痛发作时病人血5-HT含量急剧下降。CGRP是一种具有生理活性的多肽，广泛分布于外周、中枢及其他系统。在偏头痛发病过程中，当三叉神经节或其纤维被激活，极易导致CGRP等多种神经肽过量释放。本研究结果显示，与对照组比较，观察组治疗1个月后血清5-HT水平显著升高、CGRP水平显著降低。动物实验显示，珍珠母通过增加小鼠脑干内5-HT水平，起到镇静催眠作用[23]。说明丹珍头痛胶囊联合盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛的关键机制可能通过提高病人血清5-HT水平、降低CGRP含量实现的。

综上所述，丹珍头痛胶囊联合盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛能有效提高病人血清5-HT水平、降低CGRP含量，疗效显著且安全可靠。但本研究联合用药方案的具体机制及有效性、安全性，仍需临床更多前瞻性、大样本、多中心的长期研究进一步论证与分析。

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