瘦素抵抗与冠状动脉微循环障碍相关性的研究进展

王日贵 综述 楚天舒 武力勇 审校

(1.昆明医科大学研究生院，云南 昆明 650000； 2.昆明医科大学第二附属医院心血管内科，云南 昆明 650000)

对于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，再灌注的最好策略是直接经皮冠脉介入术(primary percutaneous coronary intervention，PCI)，超过95%的闭塞血管均能通过PCI开通。然而，尽管心外膜血管实现再灌注，直接PCI仍然无法使急性STEMI患者心肌细胞获得最佳的灌注[1]。这一现象由微血管功能障碍引起，可能继发于许多病理生理机制，包括血管远端斑块及血栓栓塞。随着非侵入性及侵入性技术的出现及发展，在过去的20年里，冠状动脉微循环得到了越来越广泛的研究[2]。研究显示瘦素水平、瘦素抵抗都与冠状动脉微循环障碍(coronary microvascular dysfunction,CMD)密切相关。现就瘦素抵抗CMD相关性的研究进展做一综述。

1 CMD

1.1 概念及定义

冠状动脉微循环是指冠状动脉造影时除外冠状动脉树不显影的微小血管丛，相比于冠状动脉树血管，其直径常<100 μm，当冠状动脉微循环发生功能失调或阻力异常将导致CMD。目前普遍接受的CMD定义是无阻塞性冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)，冠状动脉血流储备在腺苷刺激下增加<2.5倍，这是非阻塞性CAD正常冠状动脉血流储备的最低值[3]。

1.2 临床和病理分类

Camici等将CMD分为4类：(1)CMD无心肌病或非阻塞性CAD；(2)CMD合并心肌病；(3)CMD合并阻塞性CAD；(4)医源性CMD[4]。最近Herrmann等[5]提出了一个新的类别：心脏移植后CMD。

1.3 发生机制

由于CMD的病理机制尚不明确，但众多研究显示微血管病变、自主神经功能紊乱、血管内皮功能障碍、心外膜脂肪组织、慢性炎性反应、衰老、血液流变性异常、性别等，均参与了病理过程的发生发展。

1.3.1 微血管病变

先前的研究显示系统性红斑狼疮患者存在弥漫性微血管功能障碍，说明微血管病变是一种系统性疾病，而全身微血管病变的心脏表现是冠状动脉慢血流现象，其发生发展的病理性基础是冠状动脉微血管病变导致微循环阻力增加，从而引起血流状态学的改变。

1.3.2 自主神经功能紊乱

Lanza等发现75%的CMD患者肾上腺素能神经功能增强，并推测增强的肾上腺素能神经功能将增大微血管张力和对血管收缩的敏感性，Gulli等同样报道有2/3的CMD患者副交感神经张力降低[3]。

1.3.3 血管内皮功能障碍

Pekdemir等[6]发现对冠状动脉慢血流现象患者采用血管内超声检查可发现冠状动脉的早期动脉粥样硬化，而血管内皮功能障碍可由动脉粥样硬化引起，发生内皮功能紊乱的微血管可能出现血管痉挛，从而使微循环阻力增加。

1.3.4 心外膜脂肪组织

另外，一些研究已确定了心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue，EAT)与冠状动脉微循环血管改变有重要的潜在性联系[7]。在非阻塞性CAD患者中，EAT可预测受损冠状动脉的舒张能力[8-9]。心外膜脂肪厚度的增加(通过心脏CT测量)与心肌血流储备受损相关，也许这能成为评估微血管功能的指标[8]。许多自ETA分泌的促炎性细胞因子及促动脉粥样硬化的脂肪因子(包括肿瘤坏死因子-α、白介素-6、白介素-1、单核细胞趋化蛋白-1、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1、神经生长因子、抵抗素、瘦素、内脂素)被发现参与动脉粥样硬化的不同阶段(从内皮功能障碍到不稳定斑块及斑块破裂)[10]。

1.3.5 慢性炎性反应

此外，许多研究证实包括C反应蛋白、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、血管细胞黏附分子-1等在内的炎性标志物水平明显升高[11-12]，可在冠状动脉慢血流现象患者中被观察到，表明慢性炎性反应参与冠状动脉慢血流现象的发病机制。

1.3.6 衰老

衰老与微循环功能和结构改变的病理生理相关，包括内皮功能障碍、氧化应激、慢性低水平炎症、微血管稀疏等[13]。目前知道的是循环中胰岛素生长因子-1(IGF-1)与旁分泌的IGF-1通过增加NO利用度，减少活性氧释放，发挥抗炎、抗凋亡作用和血管生成效应，对微循环功能和结构的完整性起了关键作用，因此认为IGF-1的内分泌和旁分泌不足与衰老相关性微血管改变相关。

1.3.7 血液流变性异常

Chacko等[13]通过组织病理学、血清学和影像资料发现镰状细胞贫血病患者的心肌梗死更可能由微循环障碍引起而非心外膜CAD，而镰状细胞贫血病由异常的红细胞形态导致血液流变异常所引起，因此推测血液流变性的异常易堵塞微血管，可能是发生CMD的机制。

1.3.8 性别

实验研究及临床观察提示微血管病理生理学存在性别差异[14]。Burke等发现女性更易出现冠状动脉斑块侵蚀及微血栓形成，这或许会导致微血管功能障碍[3]。流行病学显示，CMD女性患者通常处于围绝经期或绝经期，多在40～50岁出现症状[15]，相关研究显示这可能与激素缺乏有关，具体机制有待进一步研究发现。

1.4 诊断方法

鉴于目前对于冠状动脉微循环系统暂无可视化的技术，因此迫切需要临床医生关注如何精准地评估心肌微循环灌注。目前评价冠状动脉微循环功能的方法主要分为非侵入性和侵入性检查，其中非侵入性检查方法主要包括计算机断层成像术、正电子发射型计算机断层显像、多层螺旋 CT 、心血管磁共振成像、心肌声学造影等，但由于大多为非特异性指标且操作复杂、需高级技术解析结果等局限性，因此在临床上应用较少。侵入性检查方法主要包括冠状动脉血流储备、冠状动脉血流储备分数、微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance,IMR)。其中IMR是相对简单有效的能定量评估微循环功能的指标。IMR反映的是心肌灌注。有研究显示[16-17],即使存在心外膜血管狭窄，心肌微循环的病变状态仍可以独立地在用侧支循环及冠状动脉楔压校正后测得的IMR反映,且对PCI围手术期发生的心肌梗死能发挥识别和预防作用[18-19]。由于其不受包括心率、血压、收缩力的变化在内其他血流动力学状态的影响，因此无论是急性期还是慢性期,IMR都能可靠评判微循环阻力。运用测定血流储备分数的压力-温度感受器导丝可重复性测得IMR。多项研究证实IMR能特异性反映冠状动脉微循环阻力，且IMR=32 U是决定冠状动脉微循环是否存在障碍的最高值[19-20]。

1.5 临床表现及意义

CMD多出现于冠状动脉慢血流和无复流现象；在心血管疾病中，冠状动脉慢血流的发病率为1%～7%，它与包括心律失常和急性冠脉综合征在内的心血管事件相关，但发生的潜在机制仍不清楚，微血管和内皮功能障碍、炎症、弥漫性动脉粥样硬化、血小板聚集增加可能与之相关[21-22]。无复流现象通常出现在PCI后1～2 h，可独立预测死亡及心肌梗死，早期发现及早预防和处理也许可改变PCI的最终结果。某些研究认为微循环功能障碍将导致PCI后无复流现象，甚至有些专家认为CMD的风险与冠状动脉左主干病变的风险相当[23]。Gan等[24]发现CMD是一个强有力的心血管事件独立预测因子，并且增加了心血管事件的预后价值，所以CMD成为目前临床的研究热点。

2 瘦素与瘦素抵抗

2.1 瘦素及其受体

瘦素是肥胖基因表达的一种多肽类激素，含有146个活性氨基酸残基，相对分子质量16 000。通过特异性受体介导减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而使体重减轻，调节内分泌功能，调节免疫，促进血管增生，影响生殖等。近年来研究表明瘦素还能作用于心血管系统，发挥调节血管功能、促炎、促动脉粥样硬化、促交感活性、促胰岛素抵抗、促血小板聚集等作用。Noblet等[25]发现冠状动脉平滑肌的收缩和增殖可由瘦素触发，表明内皮功能障碍存在于高水平瘦素人群中，而血流阻力的增加可因表达失衡的血管舒缩因子、增厚的血管内膜导致管腔狭窄、顺应性下降所引起。事实上，在冠状动脉系统中微血管发挥的阻力作用较中大型动脉更大，因而加重CMD的发生和发展。发现肥胖与瘦素及其受体相关，多数肥胖患者存在瘦素抵抗，目前瘦素受体(leptin receptor，LepR)分为六种亚型，其中LepRb 是介导瘦素信号的主要受体，因其胞内区较长。瘦素以游离型和结合型存在于血液循环，而只有游离型才能发挥生物活性。调节瘦素的生物利用度及其生理功能的可溶性瘦素受体(soluble leptin receptor，sOB-R)是血液循环中最主要的瘦素结合蛋白[26]，它是通过细胞表面瘦素受体的胞外区水解脱落而产生的。许多临床研究显示在1型糖尿病、肥胖等疾病的发生发展中，sOB-R 可能通过增强或减弱瘦素的信号功能导致患者的血浆sOB-R表达水平产生差异。在前期研究中也发现高血压、冠心病、心室重构患者中存在着瘦素及可溶性瘦素受体水平的变化。

2.2 瘦素抵抗

瘦素抵抗是指机体对瘦素不敏感或无反应，表现为拟制食欲和降低体重能力的下降或缺失。瘦素抵抗的机制可能包括:(1)瘦素运输障碍;(2)瘦素信号转导障碍;(3)瘦素目标神经回路的损伤。

3 瘦素抵抗与CMD的存在机制

(1)血清瘦素与血管壁上的瘦素受体结合，增强血管壁分泌并释放包括C反应蛋白、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1、内皮素-1，以及其他血管细胞黏附分子在内的炎症因子的表达，这种炎症反应将损伤血管平滑肌细胞，促进动脉粥样硬化，导致内皮功能紊乱[27]，而慢性炎症反应及内皮功能障碍参与了CMD的病理生理过程;(2)激活交感神经-儿茶酚胺系统，使机体处于高交感状态,而自主神经功能紊乱与CMD相关;(3)激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统并降低NO的产生，而循环中IGF-1与旁分泌的IGF-1通过增加NO利用度，减少活性氧释放，发挥抗炎、抗凋亡作用和血管生成效应对微循环功能和结构的完整性起到关键作用;(4)此外,当患者存在瘦素抵抗时，高浓度的瘦素促进胰岛素抵抗发生，引起血管平滑肌增生、炎症反应、血管损伤、血管基质增生、动脉粥样硬化，导致血管硬化、顺应性降低、血管重构及内皮功能障碍；(5)另外有研究表明女性体内瘦素水平比男性高，且在绝经期前后更明显，而流行病学显示CMD女性患者通常处于围绝经期或绝经期，相关研究显示这可能与激素缺乏有关，或因瘦素抵抗致高瘦素血症。

综上所述，瘦素水平、瘦素抵抗都与CMD的诸多相关危险因素密切相关，表明瘦素抵抗可能在CMD的发生和发展中起重要作用。随着对CMD与瘦素抵抗间关系的进一步认识，将来必能为预防及治疗CMD找到一条新的途径。

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