良好的制药企业偏差管理

谭建新 丁力承 付秋雁

摘 要 介绍制药企业常见的偏差管理缺陷，并分别从制药企业和药品监管的角度，分析导致这些缺陷的原因。对如何建立一个良好的制药企业偏差管理流程进行阐述，包括对偏差报告的要求、偏差的调查程序、根本原因的确定、涉及批产品或物料的处置、偏差质量风险评估、整改措施和预防措施（CAPA）制定、调查结论的确认和批准、CAPA实施的跟踪及有效性回顾。

关键词 偏差 评估 整改措施和预防措施

中图分类号：F425 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2018）09-0047-04

Good deviation management in pharmaceutical enterprise

TAN Jianxin， DING Licheng， FU Qiuyan*

（Shanghai Center of Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The common deviation deficiencies in pharmaceutical enterprises were introduced and the causes of these deficiencies were analyzed from the working experience in pharmaceutical industry and the perspective of drug regulation inspector. How to set up a good deviation management process in pharmaceutical enterprises was also described， including the requirement of deviation report， the procedure for deviation investigation， the determination of root cause， the disposal of batch products or materials involved， the assessment of quality risk for the deviation， the formulation of corrective action and preventive action （CAPA）， the confirmation and approval of the investigation findings， the implementation of CAPA track and the review of its effectiveness.

KEy WORDS deviation； evaluation； corrective action and preventive action

随着药品生产质量管理规范（good manufacture practice，GMP）2010版的实施，偏差及偏差调查概念逐步被国内制药企业接受并运用[1]。偏差是指任何所发生的偏离标准（包括质量标准）以及违反各项规程、规定，如生产操作、产品检验、设备运行、产品销售和物资采购等方面，继而可能影响产品质量的计划之外的事件。根据发生偏差的现象，可将其分为：①物料与产品管理工作中的偏差，如物料的采购、验收、储存保管和领用发放的偏差，包括生产过程中的中间产品、半成品、成品的偏差，检验用试剂和留样等各类物品的管理偏差；②仪器、设备、公用系统使用与操作运行中的偏差，如各部门仪器和设备的使用、操作偏差，空调制水系统的运行偏差，作业环境洁净度、温湿度控制偏差等；③产品生产、检验中的偏差，如工艺规程、工艺参数、检验规程的制定、执行中的偏差，产品质量、收率偏离标准的现象等；④业务工作中的偏差，如工作差错、失误以及违反管理制度规定的工作现象。

1 偏差管理是制药企业质量管理中普遍比较薄弱的环节

虽然2010版药品GMP自2011年3月1日起已实施，但制药企业普遍存在偏差管理薄弱的情况，尤其在中小型国内制药企业中最为突出，通常表现在偏差概念的理解错误、偏差调查的理念欠缺、偏差调查程序紊乱和偏差调查技能有限等。

笔者对2016年上海市药品GMP检查缺陷项进行了汇总分析，发现在所执行的82家/次GMP认证和GMP跟踪检查中，共有22家/次企业被发现存在偏差管理方面的缺陷，占比26.8%，缺陷频率位于“质量控制与质量保证体系”方面缺陷中第三高。统计还发现这些缺陷基本上来自于中小型国内民营制药企业或国有制药企业，说明国内制药企业质量管理环节中偏差管理重视程度不够。检查所发现的典型缺陷项如：偏差调查程序制订不合理，未对偏差进行记录并调查，偏差调查与评估不充分，未按偏差处理意见采取措施，采取的预防措施不能有效防止类似偏差再次发生等。

同样，原国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心（以下简称“审核查验中心”）发布的2016年度药品检查报告显示，在药品注册生产现场检查中，未进行必要的偏差调查是主要问题之一，体现在出现重大异常情况后，企业调查不充分，找不到根本原因或企业没有进行调查、分析并查找原因；在药品GMP跟踪检查中，企业对偏差的管理较薄弱也是检查所发现的主要问题之一，体现在对发生的偏差不能有效识别并记录，偏差调查、原因分析和纠正预防措施不到位，对偏差可能对产品质量造成的潜在影响没有进行充分评估。

审核查验中心发布的2015年度药品检查报告显示，偏差管理方面的缺陷项也是高频次出现，针对缺陷项目最多的质量控制与质量保证部分进一步分析，除了质量控制实验室管理外，最多出现的缺陷就是偏差处理，体现在未开展偏差调查或偏差调查不及时，未能采取有效的措施防止偏差的再发生。审核查验中心对国外监管机构在中国大陆执行的药品GMP检查观察中，也发现偏差管理方面的缺陷是其發现缺陷的主要内容之一。

2 制药企业中普遍存在偏差管理方面缺陷的原因

企业对偏差概念的理解和偏差调查的理念存在一定的误区，认为企业内部报告太多的偏差容易招致药监部门药品GMP检查员的盘问，且一旦未能充分说服药品GMP检查员，可能引发一系列的类似产品召回甚至药品GMP证书被收回、吊销的风险，所以即使发生了偏差，内部能够不书面记录就不进行记录和调查。

由于对偏差调查技能掌握不够，存在偏差调查程序制定不合理，偏差调查的组织方式欠妥，所以不能找到导致偏差发生的根本原因或错误地判定根本原因[2]。

可能在对偏差的调查不够系统、缺乏逻辑性、调查内容不全面时，仓促地作出调查结论，导致调查结果对调查结论的支持数据、理由不充分或不合理。

由于调查不全面、调查结论不正确，导致所采取的整改措施和预防措施（CAPA）不恰当，如武断而频繁地将整改措施简单制定为“对操作人员再培训”，未能防止类似偏差的重复发生。

企业在偏差调查过程中调查不充分，往往又暴露出其偏差调查仅由质量部门单独承担，缺乏相关部门和人员的参与。

有一定偏差调查知识和技能基础的企业，往往在采取CAPA措施时，仅针对所发生的事件本身进行整改和预防，并未对其他相关联区域或集团其他工厂类似情况采取预防措施。

在调查过程中因为某些调查步骤过于消耗精力、时间，导致调查超出规定或允许的时限，而企业又缺乏相应的说明和理由并评估其影响。

部分企业在偏差调查结束后，并未对采取的CAPA进行系统的跟踪，也无相应的制度确认所采取的CAPA是否真实有效。

部分企业还经常将偏差当作“挡箭牌”，利用“计划性偏差”频繁违反相应的生产、质量管理要求。

很多中小型制药企业还存在公司文化、质量文化、质量理念不健全的情况，对发生偏差的岗位、人员进行严厉的批评教育或克扣薪资，导致一线员工不敢、也不会主动报告工作中发生的偏差甚至隐瞒已发生的偏差。

3 良好的制药企业偏差管理程序

3.1 基本原则

制药企业对所发生的偏差进行调查，首先需要有一个科学、合理的偏差调查程序和文件，以指导其偏差调查的开展。

通常，该文件应充分说明其目的是当产品、物料、设备、工艺或相应系统不符合规范要求时，或者出现了与相关文件或法规要求不相一致时，均应进行调查，确认其根本原因并采取必要的CAPA措施。该文件还应明确其适用的范围，当企业超标准（OOS）或超趋势范围（OOT）以及如投诉处理等有其相适宜的控制文件时，应明确其适用的文件。

企业应在此文件中对偏差调查涉及的术语及质量管理中涉及的相应术语进行必要的定义，比如偏差的定义，偏差等级的定义（一般偏差、主要偏差、严重偏差），纠正与纠正措施，预防措施，根本原因和计划性偏差（如需要）等。

文件应定义企业员工、部门管理者和高层管理者的职责，应特别强调企业每一位员工当发现异常或偏差时均应立即向部门管理者或质量部门报告，并明确对企业所有人员进行该文件的培训和考核的要求。同时，对每一个偏差调查，应在此文件中明确定义质量部门、注册部门（如有）、偏差调查组长和调查组员的职责，并明确企业负责人、质量负责人、质量受权人和质量保证部门负责人的职责和对偏差调查结论的批准权限。

文件应对偏差的报告要求、调查程序、根本原因的确定、涉及批产品、物料处置、偏差质量风险评估、CAPA制定、调查结论的确认和批准、CAPA实施的跟踪及有效性回顾进行详细而科学合理的设定。

3.2 偏差报告

偏差报告应至少包含3个步骤，偏差发现后报告偏差、部门负责人确认报告的偏差是否属于偏差、质量部门确认并接受所报告的偏差。

3.2.1 報告偏差

应在企业内部倡导良好的企业文化、质量文化，使每一位员工都具备相应的质量理念。确保任何人发现了偏差都能、也必须向其主管或质量部门报告[3]。

需要强调的是，如果发生产品污染或发生的异常情况被认为可能已经污染了产品时，应立即通知企业的质量管理高层，同时立即开展全面的调查以查找污染发生的潜在原因。

针对偏差报告，发现人应最迟在1个工作日内将偏差事件进行报告，详细描述何时何地发生了什么事情，包括涉及的工序、受影响的产品和/或物料批次及数量和相应的系统或设备名称与编号等，如果可能，还应包括为什么会发生此事件及事件发生的过程，并记录所采取的措施。同时提供必要的佐证材料，如文档或照片（如果有）。

偏差报告人在报告偏差时，应根据固定格式的表格或专门的偏差管理系统，基于偏差发生时的情况初步判定偏差的类别（一般偏差、主要偏差和严重偏差）。如已知与其他偏差或事件相关联，应备注其关联事件。

需要特别注意，应使用质量部门带有特定追溯系统的偏差报告格式单，或采用相应的电子系统，如SAP系统的质量管理模块、Trackwise软件和Phenix软件等，以确保每一次的偏差报告均被记录和能够追溯。

3.2.2 确认偏差

偏差发生部门应在1个工作日内确认报告的偏差是否属于偏差、并确认偏差报告内容是否全面、完整，确认后报告至质量部门；如果不属于偏差，应按企业已建立的其他相应程序进行书面记录和处理。

3.2.3 接受偏差

质量部门在接获偏差报告后，应确定报告信息的完整性和关联性，确认何时何地发生了什么偏差，偏差是如何发生的，涉及的人、产品、批次、物料、设备、工艺和系统等，以及现场所采取的措施是否适当、足够；并作初始的质量风险评估、判定偏差的等级，给出审核意见。

如果风险评估结果为严重，应立即报告质量负责人、质量受权人和企业负责人。如果质量风险一般，由质量部门审核人决定是否需要进行详细调查，如果不需要详细调查和/或CAPA，在审核意见中说明理由后关闭偏差。否则，偏差进入调查阶段。

3.3 偏差调查

质量部门根据偏差发生的区域和受影响的范围及性质，选择具有相应知识背景和调查能力的人员担任调查组长，指定或由调查组长组织相应调查组员进行偏差调查。调查组必须包括涉及部门的相应人员，以便确定偏差对涉及产品、物料、批次、设备、工艺或系统的影响，确定可能的或最可能的根本原因，确定受影响产品、物料、批次的处置[4]。

调查组长根据需要组织调查组员进行调查、分派调查任务，调查组员在调查时限内完成调查任务并给出调查结果，提供必要的支持性文件、图片、图标等调查资料。

调查应基于受影响的范围，评估偏差对涉及批次、产品、物料、设备、工艺或系统的影响。考虑但不限于类似事件的历史回顾，包括产品、物料、设备、工艺或系统的回顾，与偏差相关的GMP文件和数据（如批记录、稳定性和留样情况）的回顾，必要的额外分析测试和确认（如留样品的测试和在库库存产品的测试），对收集的信息和采取的纠正措施的法规符合性评估，并确定应实施的CAPA。

3.4 根本原因确定

调查应准确、科学地查找发生偏差的深层次原因，不宜简单地基于表观现象判定为“人为操作错误”，应找出“为什么发生偏差”的所有可能原因，进而确定其根本原因。

进行偏差调查、原因分析时，常需使用一些工具，如“5个为什么”、“鱼骨图”、“工作现场调查”、“头脑风暴”、“决策树”和“工艺流程图”等[5]，排除不能被收集到的信息或数据证实的假设，缩小可能原因的范围。

基于所有调查结果，调查组长在调查报告中总结调查情况，分析根本原因及其分类（人、机、料、法、环），必要时，应针对判定的根本原因进行验证确认。根本原因的确定及分类应经过调查组、区域/行业专家和质量部门的一致确认。

3.5 产品处置

调查完成后，质量部门的偏差报告中对涉及批次产品应有明确的处置决定，如报废、返工或重新加工（如允许）、进行下一步工序生产并放行所生产的产品、进行下一步工序生产但仅供技术研究（不放行于患者使用）等。

3.6 评估最终质量风险

调查完成后，基于收集的所有信息，质量部门作出最终的质量风险评估，并对偏差情况重新定级（一般、主要、严重）。质量风险基于3个方面进行评估，一是严重性，评估对患者和顾客的安全、对质量系统的影响、与GMP和法规的符合性；二是事件再次发生的频率；三是可检测能力。如对产品有潜在或实际的影响，而且产品已经在市场上销售，应被判定为严重偏差；对产品有潜在或实际的影响但没有产品发送至市场，或对GMP多个系统有潜在或实际的影响，或是对1个GMP系统有多个潜在或实际影响，则被判定为主要偏差；对产品没有潜在或实际的影响，或对GMP系统有潜在或实际影响，可判定为一般偏差[6]。

3.7 制定CAPA

CAPA应由掌握适当知识和经验的人员在质量部门的支持下制定，通常由调查组长来制定。应针对性地根据甄别的根本原因，科学合理地制定CAPA，以预防所报告偏差的再次发生。同时，应注意所制定的CAPA不会给产品、工艺或流程引入新的质量风险。

制定的CAPA应明确到具体的执行人和执行期限，并得到质量部门批准和执行人的确认，以保证CAPA执行的准确[7]。

3.8 偏差关闭

综合所有调查信息，偏差调查组长作出最终的调查总结后，质量部门审核人应详细说明对产品的影响及处置情况，并给出调查结论，调查组长和质量部门审核人共同签署调查报告、关闭偏差调查。

当涉及重大偏差调查时，企业应要求特殊批准人（如质量负责人、质量受权人和企业负责人）批准调查报告。

通常，偏差管理程序文件应规定偏差的调查期限及在期限内不能完成调查的处置程序，如签署偏差调查中期报告及偏差调查延期程序等。

3.9 跟踪CAPA实施

企业质量部门应建立CAPA实施的跟踪制度，确保相应的CAPA按时完成。如果不能按时完成，应有相应的制度指导CAPA的延期程序或CAPA的修正。

对于重大和严重质量风险的偏差，要求回顾CAPA的有效性，以检查CAPA执行后的有效性，防止事件的再次发生。

3.10 偏差与产品放行

需要特别指出的是，在偏差未关闭之前，不得放行偏差涉及批次的成品至市场销售[8]。

4 结语

生产质量管理良好的制药企业，每年报告的偏差往往不在少数，其中也不乏严重偏差，但是企业质量部门能定期、不定期地对相应的偏差组织调查，对涉及CAPA的实施进行跟踪。企业也正是通过对这些发生的偏差进行彻底的调查，找出偏差的根本原因并采取相应的措施，排除了产品、工艺和流程等方面的隐患，保证了持续稳定地生产出高质量的药品。制药企业应大胆而诚实地面对偏差、对发生的偏差组织精干力量进行彻底的调查，正确地做事，做正确的事，彻底解决产品、工艺或流程中可能存在的问题，也肯定会在完善的偏差调查中受益匪浅。

参考文献

[1] 季军， 楊少伟. 偏差调查和变更控制在质量体系中的重要作用[J]. 医药工程设计， 2008， 29（4）： 41-44.

[2] 董玲. 制药企业偏差调查管理SOP的建立与应用[J]. 生物技术世界， 2016（5）： 215， 217.

[3] 王刚. 浅谈药品生产企业实施偏差调查的意义及方法[J].机电信息， 2015， 10（29）： 12-13， 43.

[4] 厉洁， 黄浩. 药品生产的偏差调查与分析[J]. 内蒙古中医药， 2012， 31（6）： 66-68.

[5] 谭宏宇， 单华峰， 李天翥， 等. FTA法与FMECA法在药品质量偏差调查中的应用[J]. 中国药房， 2016， 27（31）： 4325-4328.

[6] 张军海， 鲁敬肖， 程智惠. 偏差调查质量的评估[J]. 科技风， 2011， 22（10）： 221.

[7] 于庆华， 张璇. 药品生产的偏差处理[J]. 上海医药， 2016， 37（11）： 74-77.

[8] 殷兴胜， 严春玲. 论质量管理体系运行的有效性[J]. 上海医药， 2015， 36（11）： 57-60.