生物等效性试验项目管理及常见问题探讨

李莹

摘 要 本文旨在以项目管理的角度，从战略一致性、项目启动、范围管理、进度管理、成本管理、质量管理、人员与沟通管理、风险管理、供应商与合同管理和项目收尾等方面探讨目前国内热门的生物等效性试验管理，同时结合实际对常见问题进行讨论。

关键词 临床试验 生物等效性试验 项目管理 一致性评价 仿制药

中图分类号：F425 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2018）09-0040-04

Project management of bioequivalence tests and discussion of some common problems

LI Ying*

（Shanghai Acebright Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The purpose of this article is to explore project management for bioequivalence testing in terms of strategic alignment， project initiation， scope management， progress management， cost management， quality management， personnel and communication management， risk management， supplier and contract management. Meantime， the common problems are preliminarily discussed according to the actual situation.

KEy WORDS clinical trials； bioequivalence study； project management； consistency assessment； ANDA

自2003版GCP颁布以来，我国临床试验取得了快速发展，但生物等效性试验作为整个临床研究领域的一个分支，一直未受重点关注。直至2015年7月22日原国家食品药品监督管理局发布了第117号公告（以下简称“7.22事件”），引发了新一轮的临床试验改革，加上“药物一致性评价”的助推，生物等效性试验被推到了风口浪尖。大量需求突然涌现，但研究中心和专业人才的紧缺引发了很多问题。本文主要从项目管理角度探讨生物等效性试验的管理和问题。

1 生物等效性试验和现代项目管理的概念

1.1 生物等效性试验

生物等效性试验（bioequivalence trial，BE试验）是指采用生物利用度研究方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

BE试验与常规的Ⅱ、Ⅲ期临床试验有较大的区别，存在一些特点。如为单中心研究，健康受试者、例数少、周期短、工作量集中、需要专业生物样本管理与检测等。这同时给BE试验带来了与Ⅱ、Ⅲ期临床试验不同的问题。

1.2 现代项目管理

项目管理是指在项目活动中运用专门的知识、技能、工具和方法，使项目能够在有限资源的条件下，实现或超过设定的需求和期望的过程。项目管理是对一些成功地达成一系列目标相关的活动（如任务）的整体监测和管控。

现代项目管理由彼得·德鲁克1954年在《管理的实践》中提出，是目前国际公认的科学的项目管理理念。其将项目管理过程分成“启动，规划，执行，监控，收尾”这5大过程组，同时提出13项影响因素，主要包含“范围，进度，成本，质量，风险，资源”等。5大过程组与各因素相互影响，构成了项目管理的系统。

BE试验作为项目，也可以运用现代项目管理理念，优化BE试验的管理。

2 生物等效性试验中的项目管理

2.1 组织战略的一致性

所有的项目都离不开组织，组织给项目提供了资源，项目的最终目的是为组织创造利润。BE试验也如此，在立项时必须与公司高层的战略思路保持一致，如治疗领域、品种的选择、是否符合公司实际情况、是否能够带来较大利润/成本比等。只有与组织保持战略一致性，项目在后续的运作中才会得到优先的资源。

若在项目运作中与组织战略一致性发生偏离，必须及时纠正，甚至果断终止项目，减少资源浪费。因此，在BE试验整个过程中要随时与管理层或资源提供方保持联系，以确保BE试验的结果能达到预期的结果。

2.2 项目启动

项目在完成立项，并得到管理层批准后，需要制定初步项目管理计划。此计划属于综合的、广泛的计划，应包含多方面内容，不必详尽。项目管理计划得到管理层批准后，即可召开项目启动会（kick off meeting）。

项目启动会属于一种广泛的、务虚的会议，其主要目的是明确各方职责，动员各方积极性，确定里程碑。启动会应尽量全面地邀请项目相关人员参加，最好当场明确职责，清除后续工作的潜在障碍。聪明的项目管理者，往往会邀请项目资助方或公司高层参会，这样可以提高会议的效率和权威性。

BE试验与其他临床试验一样，存在一种更细化的“中心启动会”，即在研究中心召开的项目启动会，仅针对一个研究中心，是该中心试验启动的里程碑。中心启动会的作用类似项目启动会，同时还需对研究者进行培训。因此，中心启动会需要所有參与试验的研究者参加，这样才能达到较理想的效果。

2.3 范围管理

项目管理包含很多因素，其中范围、进度、成本属于基础“铁三角”。范围指项目所规定的需要完成的工作，即给项目划定边界线，哪些工作能做，哪些工作不能做。范围小了，成本就能降低，进度就能加快；反之，成本升高，进度延期。

BE试验的范围指完成BE试验过程并获得试验结果，BE试验的起点边界为“药学研究已结束并获得药品检验报告书（certificate of analysis，COA）及试验药物”，终点边界为“获得临床总结报告并交给注册部门”。边界之外的工作，不属于此项目的范围，如上游的药学研究，下游的注册工作。因此应尽量缩小范围，从而降低成本，缩短进度。

2.4 进度管理

进度管理是项目管理中的重要因素，也是组织管理层最关心的因素。在项目早期需要制定初步的进度计划，一般包含在立项过程中，后续需要单独制定詳细的进度计划。进度计划的制定一般采用“关键路径法”寻找最短进度路线，即关键节点链接而成的项目流程。在制定进度计划时，需要设置进度缓冲，一般预留20%的时间作为突发事件的处理周期。

BE试验的关键路径为：试验药物COA准备→方案设计及中心选择→伦理批件→启动会→首例入组→末例结束→总结报告。其中主要限速节点为“试验药物准备”和“伦理批件”，因此在制定进度计划时，应尽量给这两个限速节点预留较多缓冲时间，并提前制定风险预防措施。

管理层最希望进度加快。加快进度常用的两种方法是“进度压缩”和“赶工”。进度压缩即并行安排多项工作同时进行，以缩短周期，但将增加项目风险，以风险换进度；赶工即加班，但会增加成本和降低员工满意度，以成本换进度。

由于临床试验过程严谨，很难进度压缩。而BE试验周期较短、工作较集中，因此一般选择赶工较为合适。在较短时间内，增加人员，安排集中工作，可以快速处理大量问题，从而节省时间。

2.5 成本管理

成本管理也是项目管理中的重要因素。与进度一样，在项目早期需要制定初步预算，并在实施过程中不断调整预算。常用的预算评估方法为“贝塔分析”，即根据经验或历史数据预估出3个数值：最乐观值、最悲观值和平均值。然后计算：预算=（最乐观值+最悲观值+4倍平均值）/6。制定预算也需要预留20%的缓冲额度。

成本控制过程中需要注意“镀金”现象。所谓“镀金”现象是指画蛇添足，多此一举，从而产生不必要的成本增加。成本管理的难点在于控制成本不超出预算，其中防止“镀金”现象是关键。BE试验常见的“镀金”现象有：过多设计受试者例数；过多设计采血点数量；过多增加受试者住院天数；额外进行方案外检查；额外进行受试者补助等。因此BE试验整个过程都应注意防止“镀金”现象的出现。

2.6 质量管理

质量管理贯穿整个项目过程，分为质量保证（QA）和质量控制（QC）两部分。通常质量保证是针对系统和体系而言，质量控制是针对执行过程而言。质量管理有一个著名理论，即PDCA循环，PDCA这4个英文字母分别代表计划（plan）、执行（do）、检查（check）和措施（action）。PDCA循环是个闭环，在项目运行过程中要求不断地循环进行PDCA这4个动作，即先制定计划，按照计划执行，再检查执行情况并发现问题，最后采取措施，返回修订计划，再次循环执行。如此循环可最大化地保证项目质量。

BE试验也适用“质量保证+质量控制”管理模式，即独立于项目外的专人负责质量保证工作，在试验开始、执行、结束期间负责进行稽查；项目负责人在整个试验期间负责进行质量控制。在管理过程中按照PDCA循环，及时发现问题并制定预防措施。

2.7 风险管理

风险管理应贯穿整个项目过程，是指管理可能发生但尚未发生的问题。风险管理需要有一定经验或历史数据作为基础，才能制定出较全面的管理计划和处理措施。风险管理常用的手段为纠正和预防措施（corrective action & preventive action，CAPA）追踪，即根据已发生的问题预测即将发生的风险，制定预防措施，减少风险发生率，减轻风险引发问题的危害，并在项目过程中不断更新和跟进。

BE试验虽然模式相对单一，但存在各种不确定因素，风险预测难度大。通常的BE试验风险为：受试者质量差、服药和采血时间超窗、血样保存和运输温控不达标、受试者脱落率高、试验药品管理不规范等。因此要提前做好预防措施，及时跟进，才能尽可能减少风险。

2.8 人员与沟通管理

人员与沟通管理虽不是项目管理的基础“铁三角”，但却是项目管理最关键和最难的部分，因为项目能否顺利开展，能否如期完成，项目组人员的配合和执行是关键。而大多数项目管理者对组员不具备直属管理权限，因此增加了人员管理和沟通管理的难度。

在项目初期，项目管理者要充分争取有利于项目开展的关键人员，并制定沟通计划；在项目进行中，要合理分配工作任务，充分发挥各个组员的优势；同时也要定期与组员进行沟通，及时发现、解决问题。

BE试验工作量集中，细节问题和不确定因素多，容易导致人员、任务的安排产生冲突，因此项目管理者需要在项目过程中不断关注人员动态，保证沟通频率，一般每周或每月召开项目会议，及时了解、处理问题。

2.9 供应商与合同管理

在项目管理中供应商也属于重要的干系人，主要通过合同的方式进行管理。在合同中要明确目标、期限、费用、验收标准和责任分工等关键事项。医药企业通常为甲方，供应商为乙方；医药企业经常采用“总价合同”形式，即常说的大包，总费用不变，超额费用由乙方承担，可将风险转嫁给乙方。

BE试验中主要的供应商包括医院（较特殊）、生物检测公司、数据管理及统计公司、临床试验机构管理组织（site management organization，SMO）、临床监查或稽查服务公司等。除医院外，其他关系均为合同研究组织（contract research organization，CRO），由于医药企业处于甲方强势地位，CRO较容易管理。但医院由于资源紧缺，医生地位较高，虽为合同乙方，实际处于强势地位，对医院的管理难度较大。因此在医院的管理与沟通中需要把握好分寸，尽量安排经验丰富或专业知识对等的人员负责，以减少潜在障碍和风险。

2.10 项目收尾

项目收尾是指项目结题，包括成果验收、成果移交、过程资产存档、项目组解散、完成收尾等工作内容。若项目中途终止，也要进行项目结题。

BE试验的收尾主要是指总结报告验收和关闭中心。若有工作外包给CRO，还需要与CRO进行资料交接和费用结算等收尾工作。在实际中关闭中心往往更复杂，会遇到各种突发问题。由于每个研究中心的要求和流程不同，所以需要提前与研究中心沟通关闭中心流程和注意事项，避免因收尾不当而拖延进度。

3 目前国内BE试验常见问题及分析

3.1 研究中心资源少

“7.22事件”和“一致性评价”引发了医药企业对BE试验需求量的剧增。同时由于核查，部分Ⅰ期临床试验中心被暂停试验或取消资格。造成了有经验的BE试验中心供不应求。另一方面，在政策鼓励下，新的BE机构也如雨后春笋般出现，但新成立的机构经验不足。

针对以上特点，我们应根据项目难易程度分类筛选中心。简单的项目，如预试验，可委托给新机构。另外，尽量不要把项目委托给新机构作为第一个项目；复杂的项目，如高变异或长半衰期药物，应尽量委托给已有同类试验经验的老机构。筛选中心时，不但要查看硬件设施，更要关注人员配置、项目经验和标准化操作程序（standard operating procedure，SOP）管理体系等软因素，以保证试验顺利开展。

3.2 专业人员紧缺

由于政策事件导致专业BE试验人员严重紧缺，不论医药企业、CRO还是试验中心都出现了“人才慌”。

作为项目管理者，一定要提前与管理层沟通，在项目开展前招募到有经验的专业人员；若外部招募有经验的人员难度较大，则必须尽快建立培训体系，从内部或应届毕业生中培养BE试验专业人员，解决人员紧缺的问题。

3.3 项目多，时间少

由于政策导向，BE试验集中爆发，争相赶在政策的截止日期前完成试验，因此进度要求非常高。作为医药企业，应首先对BE试验进行立项评估，优化资源分配，设置项目优先顺序，有序安排试验进度，另外，可采用适当加班或安排多项目同时开展的方法，以达到效果。同时应加强风险管理，提前预防限速环节出现问题，避免进度延期。

3.4 成本剧增

由于供求失衡，造成国内BE试验费用不断上升，目前一项BE试验费用已增加数十倍。作为医药企业，可以采取两种方式降低成本：①采用总价合同外包给CRO公司，可以有效控制成本；②多家筛选CRO或试验中心，选择性价比最优者合作，尽量签署长期优惠条款，降低成本。另外，在试验过程中必须杜绝“镀金”现象，防止成本不合理增加。

3.5 法规更新快，实际脱节

自从“7.22事件”以来，国家颁布的新法规接踵而至，但实际操作过程中，研究者多忙于试验，无暇学习和采用新法规的要求，造成了实际与法规的脱节。因此作为医药企业，应及时更新和学习法规知识，在试验过程中加强对研究者的培训，及时更正错误操作习惯，保证BE试验符合国家法规要求。

4 结语

BE試验在政策引导下出现了爆发式增长，也因此出现了快速改革，但仍然存在较多问题，因此希望通过项目管理知识提供一些解决问题的思路。目前国内BE试验在标准化项目管理方面仍然薄弱，因此，也希望不断加强项目管理知识的普及，使国内BE试验的管理更加符合国际标准。