骨质疏松症的药物治疗（上）

文/ 中日医院主任医师 丁关庆 图片提供/壹 图

骨质疏松症是一种全身性代谢性骨病，其特征为骨量降低、骨组织细微结构破坏、骨的力学功能减弱、骨脆性增加、易发生骨折，还可以引起其他并发症，为老年人致残、致死的主要原因之一。

骨质疏松形成有多种原因，其基本病理机制是在骨代谢过程中骨吸收与骨形成之间的平衡失调。骨细胞中的成骨细胞负责骨形成、破骨细胞负责骨吸收，两种细胞在骨表面同一部位相继进行活动，称为基本多细胞单位。在一个基本多细胞单位完成过程中，骨的重构分为3个阶段：破骨细胞吸附在骨表面，吸收少量骨，形成凹陷；成骨细胞进入凹陷，形成新骨；骨基质矿化。正常情况下新形成的骨量相当于吸收的骨量，当新形成的骨量少于被吸收的骨量即发生负平衡，从而导致骨总量丢失，引起骨质疏松。

骨质疏松症分为三类：①原发性骨质疏松症，包括绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症。②继发性骨质疏松症：由于某些疾病或药物引起，如长期大量使用糖皮质激素、某些营养素缺乏、糖尿病、慢性肾衰、慢性肝病、甲状旁腺或甲状腺功能亢进和恶性肿瘤等。③特发性骨质疏松症：常见于青少年和成年人，多伴有遗传性家族史。

根据骨质疏松的发病机制，骨质疏松症的治疗药物可分为骨健康基本补充剂、抑制骨吸收药物和促进骨形成药物三类。

一、骨健康基本补充剂

骨健康基本补充剂是骨质疏松症的基础治疗，包括钙剂、维生素D、活性维生素D及其类似物等。

●钙剂 钙摄入可减缓骨丢失，改善骨矿化。我国营养学会制定成年人每日钙摄入推荐量800毫克(元素钙)是获得理想骨峰值、维护骨骼健康的适宜剂量。如果饮食中钙供给不足可选用钙剂补充，老年人和绝经后妇女每日钙摄入推荐量为1000毫克。目前的膳食营养调查显示，我国老年人平均每日从饮食中获得钙约400毫克，故平均每日应补充的元素钙量为500～600毫克。钙剂用于治疗骨质疏松症时，应与其他药物联合使用，常用的钙剂有碳酸钙、枸橼酸钙、氨基酸螯合钙等制剂。目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其他抗骨质疏松药物治疗。钙剂选择要考虑其安全性和有效性，高钙血症时应该避免使用钙剂；此外应避免超大剂量补充钙剂，以避免潜在增加肾结石和心血管疾病的风险。

●维生素D 维生素D可促进钙的吸收，对骨骼健康、保持肌力、改善身体稳定性、降低骨折风险有益。维生素D缺乏可导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，引起或加重骨质疏松。成年人推荐剂量为200IU(5微克)/日。老年人因缺少日照以及摄入和吸收障碍，常有维生素D缺乏，故推荐剂量为400～800IU(10～20微克)/日。维生素D用于治疗骨质疏松症时,剂量为800～1200IU，还可以与其他药物联合使用。另外，中老年人应定时检测血清25-羟维生素D浓度，一旦降低应适当补充。国际骨质疏松基金会建议老年人血清25-羟维生素D水平应≥30ng/ml(纳克/毫升)(75nmol/L)，才能降低跌倒和骨折的风险。

●活性维生素D及其类似物 主要包括1,25-二羟基维生素D3(骨化三醇、罗盖全)和1α-羟基维生素D3(阿法骨化醇)。1,25-二羟基维生素D3因不再需要经过肝脏和肾脏羟化就有活性效应，故得名活性维生素D；1α-羟基维生素D3则需要经25-羟化酶羟化为1,25-二羟基维生素D3后才具有活性效应。这类药物主要作用为增加肠道对钙和磷的吸收，抑制甲状旁腺激素分泌，促进骨细胞分化而增加骨量。活性维生素D及其类似物更适用于老年人、肾功能不全以及1α-羟化酶缺乏的患者。骨化三醇0.25～0.50微克/日，口服。骨化三醇用于：①绝经后妇女骨质疏松症，服用后分别于第4周、第3个月、第6个月检测血钙和血肌酐水平，以后每6个月检测一次；②慢性肾衰患者的肾性骨营养不良。阿法骨化醇0.5微克/日，口服，用于治疗骨质疏松症、肾性骨病和甲状旁腺功能减退及其伴有的维生素D代谢异常。

患者应用维生素D制剂时应注意个体差异和安全性，定期检测25-羟维生素D、血钙和尿钙，25-羟维生素D＞250nmol/L为过量值，应警惕可能会出现维生素D中毒，引起血钙过高，出现便秘、头痛、呕吐等症状，重者可有心律失常、肾衰等，应酌情调整剂量。

二、骨吸收抑制剂

骨吸收抑制剂主要是阻断机体破坏骨骼的过程和途径，不仅可以用于治疗，还可用于疾病的预防。这类药物主要包括双膦酸盐、降钙素、雌激素和选择性雌激素受体调节剂。

●双膦酸盐类 双膦酸盐是焦膦酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团。双膦酸盐与骨骼羟膦灰石有高亲和力，特异性结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞的成熟与活化，从而抑制骨吸收。临床研究证明，双膦酸盐不仅可防止骨丢失，还可使骨量增加，降低发生椎体或非椎体骨折的风险，已成为治疗骨质疏松症的主要药物。不同双膦酸盐药物抑制骨吸收的效率差别很大，因此，临床上不同双膦酸盐药物使用的剂量及用法亦有差别，目前该类药物已发展至四代。

第一代产品有依替膦酸二钠(羟乙膦酸钠、依膦、洛迪)，其抗骨吸收特异性较差。

第二代产品有氯屈膦酸二钠(骨膦、洛屈、德维)、帕米膦酸二钠(博宁)和替鲁膦酸盐，都具有较高的抗骨吸收特异性，副作用较第一代明显减少。

第三代产品有阿仑膦酸钠(福善美、固邦)和依班膦酸钠(佳诺顺)等。

第四代产品有利塞膦酸钠、唑来膦酸钠等。

注：双膦酸盐四代划分的代表药物目前不统一。

现在临床常用的双膦酸盐类药物有以下几种

●阿仑膦酸钠 阿仑膦酸钠抗骨吸收作用远较依替膦酸二钠强，适用于绝经后骨质疏松症、男性骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症的治疗。用法：70毫克，每周1次；或10毫克，每日1次。为避免阿仑膦酸钠口服时对上消化道的刺激反应，应空腹服药，用200～300毫升白开水送服，不要咀嚼；服用后30分钟内不要平躺，应保持直立体位(站或坐)；在此期间也应避免摄入牛奶、果汁等饮料，以及任何食品和药品。溃疡病、反流性食管炎患者慎用。

●依替膦酸二钠 适用于原发性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症和药物引起的骨质疏松症的治疗。用法：0.2克，每日2次，两餐间服用。本品需间歇周期服用，服药两周后需停药11周，然后再开始第二周期。停药期间可补充钙剂及维生素D。服用本药2小时内避免食用高钙食品（例如牛奶或奶制品）以及含矿物质的营养补充剂或抗酸剂。肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用。

●依班膦酸钠 适用于绝经后骨质疏松症的治疗。用法：生理盐水250毫升加入依班膦酸钠2毫克，静脉滴点2小时以上，每3个月1次。肾肌酐清除率＜35毫升／分钟的患者不用。

●利塞膦酸钠 用于治疗绝经后骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。利塞膦酸钠抗骨吸收作用是阿仑膦酸钠的5倍，阿仑膦酸钠的溃疡发生率是利塞膦酸钠的3倍。用法：5毫克，每日1次；或35毫克，每周1次。服用注意事项同阿仑膦酸钠。溃疡病和反流性食管炎患者慎用。

●唑来膦酸钠 用于治疗绝经后骨质疏松症。用法：5毫克，静脉滴注至少15分钟以上，每年只用1次。肾肌酐清除率＜35毫升/分钟的患者不用。

双膦酸盐类药物的副作用

●胃肠道反应 少数患者口服双膦酸盐类药物后可能发生轻度胃肠道反应，如轻度上腹部疼痛、反酸等，故患有胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎的患者慎用。

●类流感样症状 静脉滴注含氮双膦酸盐可引起一过性发热、骨痛和肌痛等类流感样症状，但在用药3天后多明显缓解，症状明显者可用非甾体类抗炎药或普通解热镇痛药对症治疗。

●肾功能损害 患者用此类药物前应检查肾功能。肾功能异常的患者应慎用此类药物或酌情减少用药剂量，特别是静脉滴注的双膦酸盐类药物，每次用药前应检查肾功能；肌酐清除率＜35毫升/分钟的患者不用此类药物。

●口腔副作用 目前有使用双膦酸盐类药物后出现下颌骨坏死的报道，绝大多数发生于恶性肿瘤患者应用大剂量双膦酸盐类药物以后，以及存在严重口腔疾患如严重牙周病或多次牙科手术的患者。所以，对患有严重口腔疾病或需要接受牙科手术的患者，不建议使用该类药物，如正在使用者可停药半年以后或骨吸收生化标志物达到正常水平才可施行手术，而且手术后至少停用双膦酸盐3个月。(待续)