非甾体类消炎药，不能再这样吃了

文/中日医院疼痛科主任医师 樊碧发 主治医师 刘波涛 图片提供/壹 图

5年后的复查

张大爷膝关节疼痛有5年了，当初去医院看病的时候，就诊断是“膝关节退行性骨关节炎”，医生开了一些止痛药让张大爷先吃着，并嘱咐他两周以后去复查。张大爷吃了这些药以后，觉得膝关节疼痛明显缓解，就懒得去复查了。这以后，只要膝关节一出现疼痛，张大爷就跑到药店，照着原来的药方买药回来自己吃。吃几天就没事了，张大爷也就习以为常了。

这一晃就是5年过去了，张大爷慢慢发现有点不对劲了：原来吃止痛药，也就是两天，疼痛就明显缓解了，可现在连续吃5天也没有显著改善，而且随着吃药时间的延长，上腹部总是有些隐隐约约的不舒服。张大爷一琢磨，这个事情不能再不重视了，他赶紧去医院的疼痛科，把晚了5年的复查补上。

疼痛科的门诊医生询问了张大爷的情况，对他的膝关节进行了详细的检查，并复查了膝关节X线片，考虑是膝关节骨性关节炎有进展，但还没有到需要手术的地步，所以接下来还是要以药物治疗为主。药物的选择主要是非甾体类消炎药(NSAID)和氨基葡萄糖等。张大爷以为这次和5年前一样都是拿药方去取药就可以了，可是拿到手的却是一张化验单。张大爷有些纳闷，不是说要继续吃药吗？怎么还要做检查呢？

门诊医生看出来张大爷的疑惑，赶忙和他解释其中的原委。原来，这些年，“精准医学”的理念已经在临床上得到了广泛的认可，特别是药物治疗，已经有很多药物可以做到针对个体特征进行准确用药。所以给张大爷开的化验单，就是为了预先估测服用某种NSAID后的疗效和不良反应发生的情况，以便对患者进行个体化的用药指导。

精准医学的概念

精准医学是指在大样本研究获得疾病分子机制的知识体系基础上，以生物医学(特别是组学数据)为依据，根据患者个体的基因型、表型、环境和生活方式等各方面的特异性，应用现代遗传学、分子影像学、生物信息学和临床医学等方法与手段，制订适用于个体的精准预防、精准诊断和精准治疗方案。

这其中，精准药物治疗是精准医学体系中与临床工作关系最密切、最富于实际临床意义的部分。精准药物治疗是根据人体基因的特征和差异，确定患者对某种药物的适应证、适宜剂量、疗效差异、不良反应风险及干预措施等，从而针对个体进行准确的药物治疗。

基因测序的现实意义

对于出现骨性关节炎、痛风或网球肘等慢性疼痛的老年患者而言，在治疗过程的某个阶段需要长期服用NSAID，比如氟比洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸盐、布洛芬、萘普生、塞来昔布等。而我们已经知道，如果长期服用这些药物，必须高度警惕消化道出血的风险。怎样才能在患者服用这些药物前就预测患者出现消化道出血的风险，并根据可能出现的疗效来选择合适的药物和剂量呢？以往的解决方法是无差别地提醒每一位患者服药后注意预防消化道出血，那么有些患者就因为对于这种潜在风险的恐惧而放弃服药或减量服药，造成镇痛效果不佳。现在通过基因检测就可以避免出现这样的情况。接下来，就以治疗骨性关节炎常用的塞来昔布为例，来说明基因检测是如何在精准药物治疗中发挥作用的。

塞来昔布是昔布类非甾体抗炎药，可以特异性地抑制环氧酶-2，阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及解热的作用。该药的主要不良反应就是持续使用可以增加血栓、心肌梗死、脑卒中和严重胃肠道不良反应的风险。目前已经发现的和塞来昔布相关的基因有9种，这其中对CYP2C9(细胞色素酶CYP450第二亚家族C成员9)的相关研究较多，实验证据也较充分。CYP2C9是人体重要的药物代谢酶，而塞来昔布主要由CYP2C9代谢，CYP2C9酶活性下降会导致塞来昔布在体内蓄积，从而导致血药浓度升高，出现不良反应的风险也相应升高。CYP2C9有3种基因型：AA型、AC型和CC型。AA型的患者发生消化道出血的风险较低，一般维持正常剂量即可，该分型在中国人群的分布频率为89.4%。而AC型的患者发生消化道出血的风险增高，需要减少剂量，该分型在中国人群的分布频率为10.6%。还有就是CC 型，这样的患者发生消化道出血的风险进一步增高，需要进一步减少剂量，值得庆幸的是，该分型在中国人群的分布频率为0。

一般而言，对于已知或怀疑为CYP2C9慢代谢(AC型和CC型)的患者，服用塞来昔布时需要减少50%的常规剂量或换用其他的治疗方案，或者起始剂量为最低推荐使用剂量的1/2，最大剂量则为100mg/天。总而言之，就是对CYP2C9慢代谢患者来说，为了减少使用塞来昔布的不良反应，应该使用最小剂量，尽量缩短用药时间。另外，由于抗真菌药物氟康唑可以抑制塞来昔布的CYP2C9代谢，使其血药浓度升高，因此同时接受氟康唑治疗者应给予塞来昔布的最低推荐剂量。

所以说，根据相关基因与药物疗效及不良反应的关系，以及在中国人群的分布频率，在使用塞来昔布前，主要是检测CYP2C9＊3基因型，以指导塞来昔布的精准治疗。当然，还有一个CYP2C9＊2基因型，但目前证据显示它在中国人群中无突变，所以不用特意去检测。

后续

听完门诊医生的介绍后，张大爷觉得自己还是比较糊涂，就记得用塞来昔布前要检测一个特殊的基因。门诊医生听了张大爷的感受后，笑着说这是正常的情况。因为精准医学这个概念的提出，是2011年的事情，所以在临床上被患者接受也是需要一个过程的。但精准医学和循证医学(传统标准化治疗、临床路径等)并不矛盾，它们是基于不同医学证据模式的两种不同临床决策执行路径。精准医学在临床决策上，更加依赖于受治者的个体化基因信息差异而不是施治者的经验决策能力。

张大爷听到这里，突然想起自己的街坊李大妈来，李大妈是肺癌伴骨转移患者，持续性胸背部疼痛让她痛不欲生，医生诊断她是癌性疼痛，给她开的药物中就有塞来昔布，看来得让她也来检测一下自己的基因是不是属于CYP2C9慢代谢型。不过，她还吃着另一种药物，好像叫盐酸羟考酮，不知道这个药物是否能检测基因型。各位对此感兴趣的读者，如果想知道李大妈是否也能接受精准药物治疗，请关注我刊后续内容。