肺癌并发乙型肝炎病毒携带者化疗同时应用恩替卡韦的效果

郑 亮 陆海军

(青岛大学医学院附属医院肿瘤科，山东 青岛 266003)

目前，肺癌在全球范围内因其较高的发病率和显著增高的死亡率而成为令人棘手的疾病[1]。中国是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染的高流行区，在中国人群中肺癌并发HBV携带者更常见。化疗是一种用来治疗肺癌的主要方法，多数肺癌患者需接受化疗。恩替卡韦为抗HBV病毒药物，通过抑制HBV-DNA转录、复制从而使得患者的DNA在外周血水平下降，是一种治疗乙型肝炎的强效、低耐药的药物。目前尚无前瞻性的随机对照临床试验来探索恩替卡韦应用于肺癌并发HBV携带者的疗效。本研究通过设计随机对照临床试验，探讨肺癌并发乙型肝炎病毒携带者化疗同时预防性应用恩替卡韦的效果，寻找预防和治疗肺癌并发乙型肝炎病毒携带者化疗后肝损害的有效药物，为避免化疗延迟或终止、改善患者预后提供有价值的临床试验数据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取经莱芜市人民医院住院、由病理学或细胞学检查确诊为肺癌并发HBV携带的患者为研究对象。纳入标准：①K氏行为状态评分70～100分，预计患者能坚持化疗4～6周期；②适合依托泊苷+顺铂(Etoposide and Cisplatin, EP)或吉西他滨+顺铂(Gemcitabine and Cisplatin, GP)方案化疗；③化疗前半年内未接受恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯等药物抗HBV病毒治疗；④排除其他类型肝炎；⑤无影响免疫功能或肝功能的其他疾病；⑥没有应用免疫治疗。最终纳入70例研究对象。

1.2 分组和方法

采用随机数字表法将70例研究对象随机分为观察组和对照组2组，每组各35例。观察组患者根据病理类型选择相应的化疗方案，在常规化疗的同时给予预防性应用恩替卡韦：从化疗第1 d开始计算，每21 d为1个周期，化疗周期≥4周期，从常规化疗前7 d开始给予恩替卡韦0.5 mg口服，每日1次，一直到化疗结束后4周停用恩替卡韦，所有患者均使用相同的保肝药物和免疫制剂。对照组患者根据病理类型选择相应的化疗方案，仅常规化疗，不给予预防性应用恩替卡韦或其他抗乙肝病毒药物。化疗方案的选择：EP方案为依托泊苷(100 mg/m2，第1、2、3 d)+顺铂(75 mg/m2，第1 d)；GP方案为吉西他滨(1000 mg/m2，第1、8 d)+顺铂(75 mg/m2，第1 d)。

1.3 疗效评价标准

两组患者分别于初次化疗开始前、化疗第2周期结束后及化疗第4周期结束后检测患者的肝功能指标、血常规、HBV-DNA及肾功能等。肝功能观察指标主要包括谷丙转苷酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)及总胆红素(total bilirubin，TBIL)。HBV再激活定义：化疗后HBV-DNA水平与之前相比绝对值升高至10倍以上或HBV-DNA的绝对值>109拷贝/L。化疗时间推迟7 d以上视为化疗延迟。肝功能受损水平参照WHO标准进行分析：0度，ALT、AST或TBIL≤1.25倍参考值范围上限；Ⅰ度，1.25倍参考值范围上限10.00倍参考值范围上限。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

70例患者中男性39例(55.7%)，女性31例(44.3%)。平均年龄为(56.0±11.3)岁。2组患者的年龄、性别构成、病理类型、临床分期的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 两组患者化疗前后血清ALT、AST、TBIL对比

初次化疗开始前观察组和对照组患者的血清ALT、AST及TBIL水平的差异无统计学意义(t=0.16～0.56，P>0.05)。化疗2周期结束后及4周期结束后，观察组和对照组患者的血清ALT、AST及TBIL水平均较化疗前显著升高(F=2.64～15.27，P<0.05)，而观察组患者的血清ALT、AST及TBIL水平均显著低于对照组(t=2.14～5.31，P<0.05)。见表2。

表1 两组一般资料比较

表2 两组化疗前后血清ALT、AST、TBIL水平比较(U/L)

2.3 两组患者HBV再激活率比较

观察组HBV再激活患者有2例(占5.7%)，对照组HBV再激活患者有8例(占22.9%)，观察组患者HBV再激活率显著低于对照组(χ2=4.200，P<0.05)。

2.4 两组患者化疗延迟或中断率比较

观察组3例患者发生化疗延迟或中断情况(占8.6%)，其中2例为化疗延迟，1例为化疗中断；对照组9例患者发生化疗延迟或中断情况(占25.7%)，其中6例为化疗延迟，3例为化疗中断。观察组患者化疗延迟或中断情况显著低于对照组(χ2=3.621，P<0.05)。

3 讨 论

关于亚洲癌症发病率的研究发现中国在亚洲地区肺癌的发病率显著高于亚洲其他国家[2]。中国为HBV感染的高流行区，褚士敏等[3]通过对544例不同癌患者进行HBV的测定，发现HBsAg阳性率为60%，其中肺癌患者HBV阳性携带者为20%。可见，在我们国家肺癌并发HBV阳性携带者占据不小的比例。研究[4]发现并发HBV感染或复查的肺恶性肿瘤患者的CD4细胞、CD4/CD8比值显著降低，提示HBV感染可能降低肺恶性肿瘤尤其是肺癌患者的免疫功能，进而可能加速肺癌患者的进展。化疗是肺癌综合治疗的一种重要手段，化疗后病人往往有不同程度的肝功能损害。罗洁等[5]的研究发现HBsAg阳性的肺癌患者与HBsAg阴性以及经治疗后血清学转换为HBsAg阴性的患者相比化疗后更易发生肝损害，且中重度到重度肝损害比例显著升高。化疗引起患者肝功能异常的原因可能是细胞毒性药物在杀伤患者肿瘤细胞的同时，也不同程度的杀伤患者的正常的肝细胞，从而损害患者的肝细胞功能[6]。本研究结果显示，化疗前观察组和对照组血清ALT、AST、TBIL水平比较差异均无统计学意义(t=0.16～0.56，P>0.05)，化疗2周期和4周期后两组病人血清ALT、AST、TBIL水平均逐渐升高(t=2.64～15.27，P<0.05)，对照组患者的HBV再激活率为22.9%，对照组患者发生化疗延迟或化疗中断的百分比占25.7%，与于俊岩等[7]研究结果一致，提示化疗不仅损伤肺癌的肝功能，而且有较高的HBV再激活率。与化疗前HBsAg阴性或经治疗后血清学转变为HBsAg阴性的患者相比，化疗前HBsAg阳性且HBV-DNA能够检测到的患者在接受化疗或免疫抑制治疗或造血干细胞移植等治疗后更易发生HBV再激活[8]。发生HBV再激活的患者常常因肝炎而表现出恶心、呕吐、黄疸等临床表现，有部分患者可能发生肝衰竭，部分患者可能因治疗无效而死亡。HBV再激活后由于宿主体内大量的HBV-DNA复制和转录而加重对正常肝细胞的侵害，使得患者的肝功能更加恶化，部分患者可能因一般状况差、肝衰竭等情况而不得不停止化疗或推迟用药时间[9-10]，而因化疗延迟或化疗中断必将影响原发肿瘤的治疗而最终可能缩短患者的疾病进展时间和生存时间。

目前哪些方法可以保护肺癌患者化疗时肝功损害、减少HBV再激活发生率是重要问题。研究发现并发HBV携带的恶性肿瘤患者在化疗前预防性口服抗HBV病毒药物治疗可以通过使患者的HBV-DNA水平一直处于难以检测到的水平，从而降低患者HBV再激活的发生率[11-12]。一项关于128例急性髓系白血病患者的研究发现，化疗过程中应用一些保肝药并不能显著减少患者化疗后肝损伤的发生[13]。马丽娜等[14]的研究发现若不进行及时针对HBV-DNA的筛查，对于化疗后已经出现肝功能损害以及HBV再激活已经发生的患者，延迟的予以拉米夫定口服的患者更容易发生肝衰竭，甚至发生死亡。研究还发现拉米夫定与还原型谷胱甘肽在预防HBV患者肝功能损害方面有较好的协同作用[15]。但是，研究也指出对于低水平HBV-DNA、将要予以有限的短期化疗的患者，拉米夫定体现其优势。然而由于拉米夫定长期应用可能更容易导致HBV病毒耐药发生率的劣势，研究建议对于将要接受长期化疗、高水平HBV-DNA的患者，则应选择具有更高效能和低耐药发生率的药物。因此，针对并发HBV的肺癌患者需根据患者HBV-DNA水平等制定个体化治疗方案，选择行之有效的抗HBV药物。

同时满足既具有较强的抗HBV能力又具有较低的耐药突变发生率的优势的药物有恩替卡韦。研究发现，存在HBV基因针对拉米夫定产生耐药突变的HBV患者，由于存在较高的交叉耐药现象，不再推荐将替米夫定或恩曲他滨应用于接受化疗的患者，但是推荐可以应用恩替卡韦(需高剂量应用)[16-17]。张崇建等[18]研究提示在术后辅助化疗前预防性应用恩替卡韦治疗的并发HBV感染的乳腺癌患者的肝功能损害程度及HBV再激活率均显著低于未预防性应用恩替卡韦以及其他抗HBV病毒药物的患者。综上可见恩替卡韦在临床应用的优势。

目前关于恩替卡韦预防性应用于肺癌化疗患者的研究较少，因此本研究通过随机对照试验来探索其优势。本研究结果显示，2周期和4周期化疗后两组病人血清ALT、AST、TBIL水平均逐渐升高(t=2.64～15.27，P<0.05)，观察组血清ALT、AST、TBIL水平明显低于对照组(t=2.14～5.31，P<0.05)，观察组患者HBV再激活率显著低于对照组(χ2=4.200，P<0.05)，观察组患者化疗延迟或中断发生率显著低于对照组(χ2=3.621，P<0.05)。我们的研究结果与其他研究结果一致，说明化疗同时预防性应用恩替卡韦不仅能够减轻肺癌并发HBV携带患者化疗后的肝功能损伤程度，而且能够降低HBV再激活发生率。本研究结果显示，观察组化疗延迟或中断情况发生率少于对照组，说明肺癌并发HBV携带者化疗同时预防性应用恩替卡韦，可减少因化疗延迟或中断而导致的患者疾病进展和生存期缩短这些风险的发生。遗憾是我们的研究未能进行长期的随访，以探索预防性应用恩替卡韦是否能使肺癌患者在疾病进展时间和生存期方面受益。

本研究也存在局限性。首先本研究的样本量较小。另外，本研究未深入探索长期口服恩替卡韦之后HBV耐药发生率的问题。其次，关于恩替卡韦的应用时机、开始应用时间以及长期应用时间尚无定论。因此需要大样本的、前瞻性的、随机对照临床试验来进一步探索预防性口服恩替卡韦在化疗前几周开始时间、持续至化疗结束后几个月以及在治疗过程中筛查问题。

综上所述，恩替卡韦可以有效预防和治疗肺癌并发HBV携带者化疗所致的HBV再激活，对保护肝功能有较好的效果。

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