(E)-3-甲基-2-戊烯酸的合成研究*

孙 笛 朱志超 李洪爽 李福荣

(泰山医学院药学院，山东 泰安 271016)

戊烯酸类衍生物是一类重要的精细化工中间体，广泛应用于香精、香料、医药和农药化工领域。2-戊烯酸[1]、2-甲基-2-戊烯酸(草莓酸)[2-3]、2-甲基-4-戊烯酸等广泛用于香精香料的合成。2-甲基-4-戊烯酸也是合成昆虫警戒信息素4-甲基-3-庚酮的关键中间。3-甲基戊酸也是一种重要的香精和香料，同时还可以作为液晶和医药合成原料[4]；戊烯酸还广泛用于农药生产，如3,3-二甲基-4-戊烯酸甲酯是生产拟除虫菊酯类农药的重要中间体，广谱、低毒、高效的拟除虫菊酯类农药逐渐占领农药市场，所以合成其中间体的市场需求也逐渐增大[5]。经3-甲基-2-戊烯酸还原制备3-甲基戊酸是农药生产中绿色、经济的合成路线，而该路线关键步骤是3-甲基-2-戊烯酸的合成。

3-甲基-2-戊烯酸作为一种重要的化工中间体，其合成路线有多种，但大多数都采用昂贵的金属催化剂，如L. Lombardo等[6]报道磷酰基乙酸三乙酯与2-丁酮在正丁基锂作用下于-75°C反应，再经水解制备3-甲基-2-戊烯酸，该法使用价格昂贵的正丁基锂，且反应条件为-75°C，十分苛刻(图1)。

在此后，文献所报道的方法中[7-8]，虽避免了极端苛刻条件的使用。但合成时所用的钯催化剂价格昂贵且无法回收，造成了稀有金属的浪费与污染，同样不利于工业化生产。因此，开发一种适宜于工业化生产的(E)-3-甲基-2-戊烯酸的合成方法便具有极为重要的意义。

本研究以价格较便宜的氢化钠为催化剂，0°C时向磷酰基乙酸三乙酯溶液中逐滴加入2-丁酮，可很好的制备3-甲基-2-戊烯酸乙酯，再经水解制得3-甲基-2-戊烯酸(图2)。

图1 L. Lombardo等报道的3-甲基-2-戊烯酸合成路线

图2 拟改进的3-甲基-2-戊烯酸合成路线

1 材料与方法

1.1 材料与试剂 见表1。

表1 原料与试剂

1.2 仪器设备

Agilent 1100 ESI-MS液质联用仪，美国Agilent公司；Bruker Avance 400 MHz核磁共振仪(四甲基硅烷为内标，Acetone-d6为溶剂)，德国Bruker公司。

2 实验方法

2.1 3-甲基-2-戊烯酸乙酯(C)的制备

50 ml无水THF加入到100 ml圆底烧瓶中，冷却至0 °C后，缓慢加入 NaH (2.0 g, 50 mmol, 1.0 eq) (60% 悬浮于煤油中)，充分搅拌下，逐滴滴加磷酰基乙酸三乙酯A ( 9.96 ml, 50 mmol, 1.0 eq )，滴加完毕后，于0°C反应1 h，直至无气泡产生，随后于0 °C逐滴加入2-丁酮B (4.48 ml, 50 mmol, 1 eq)，滴加完毕，搅拌反应3 h，缓慢加入饱和的NH4Cl溶液，溶液冷却后，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色油状液体C。无需纯化，直接进行下一步反应。

2.2 (E)-3-甲基-2-戊烯酸(D)的制备

将上述油状液体C置于100 ml圆底烧瓶中，加入30 ml甲醇溶解，随后加入30 ml 2 M的KOH溶液 (3.367 g, 60 mmol, 1.2 eq)，反应混合液加热回流过夜。反应完毕，反应液减压浓缩至较少体积，冷却至0 °C，1 N的稀盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用PE∶EA = 5∶1进行快速柱纯化，最终得D为淡黄色油状物2.40 g，两步得到纯品的收率为42.1%。

3 结果和讨论

3.1 (E)-3-甲基-2-戊烯酸(D)的表征

3.2 3-甲基-2-戊烯酸乙酯(C)合成条件的优化

为了得到最优收率，我们对实验过程中所使用的碱催化剂、溶剂以及实验温度进行了一些列筛选，结果如下表(表 2)所示。

表2 反应因素对C收率的影响

如表2所示，3-甲基-2-戊烯酸乙酯(C)反应条件优化。首先考察了不同的碱性催化剂的影响，我们分别用 NaH 和 EtONa 作为反应催化剂，NaH反应产率明显高于EtONa；继续考察了反应温度对产率的影响，反应温度为0 ℃产品时收率最好；此外，我们对溶剂体系也进行了考察，分别用 CH3OH、CH3CN和THF作溶剂，温度控制在最佳温度0 ℃，以THF 做溶剂产率最高，为42.1%。在表2最佳反应条件的基础上(反应序号3)，我们又对所加反应原料磷酰基乙酸三乙酯∶2-丁酮的比值(当量的比值)进行筛选(表3)，以达到最佳合成条件为目的。

表3 原料比值对C收率的影响

如表3所示，当两种原料当量比值不为1时，产品C的收率会明显上升。从收率及原料价格综合考虑，我们选择原料磷酰基乙酸三乙酯∶2-丁酮的当量比值为1∶2的反应条件，产率为73.6%。

图3 1H NMR(400MHz, Acetone-d6)

4 结 论

本研究对3-甲基-2-戊烯酸乙酯(C)合成条件进行了优化，当所加原料磷酰基乙酸三乙酯：2-丁酮为1∶1时，以 THF 为溶剂，选择NaH为碱性催化剂，反应温度为0 ℃ ，3-甲基-2-戊烯酸乙酯产率最高，为42.1%。以此为基础，对原料当量比值进行筛选，从原料的价格和产品收率综合考虑，最终选择的原料当量比值为1∶2(磷酰基乙酸三乙酯∶2-丁酮)，此时产品收率为73.6%。

本研究以价格较便宜的氢化钠代替文献报道中的价格昂贵的丁基锂，在0 °C下得到3-甲基-2-戊烯酸乙酯，再经水解制得3-甲基-2-戊烯酸。探索了一条新的(E)3-甲基-2-戊烯酸合成方法，同时该方法避免了稀有金属催化剂的使用，具有合成成本低、合成条件温和易控制等优点，为后期(E)-3-甲基-2-戊烯酸工业化生产奠定基础。

参考文献：

[1] 谢建春, 孙宝国,郑福平,等. 食用香料2-戊烯酸的合成研究 [J]. 食品科学, 2007, 28 (10): 252-254.

[2] 张红, 杨辉荣, 丁盈红. 2-甲基2-戊烯酸的合成新工艺 [J]. 精细石油化工, 2005, 22(2): 22-24.

[3] 唐健. 2-甲基-2-戊烯酸的合成与应用研究 [J]. 化学推进剂与高分子材料, 2008, 6 (5): 44-46.

[4] 陈祖兴, 3-甲基戊酸的合成研究 [J]. 湖北大学学报, 1989, 11(2): 55-56.

[5] 廖艳芳，余慧群，莫友彬，等.3，3-二甲基-4-戊烯酸甲酯合成方法的改进及表征 [J]. 精细化工中间体. 2012, 42(5): 14-16.

[6] Lombardo L, Taylor R J K. An improved procedure for the conversion ofcarbonyl compounds to a,b-unsaturatedcarboxylic acids [J]. Synthetic Communications, 1978, 8(7): 463-468.

[7] Abarbria M, Parrainb J L, Duchêne A. Stereospecific synthesis of (Z) or (E)-3-methylalk-2-enoic acids [J]. Tetrahedron Letters, 1995, 36(14): 2469-72.

[8] Abarbri M, Thibonnet J, Parrainb J L,et al. Palladium-Catalysed Cross-Coupling of Iodovinylic Acids with Organometallic Reagents. Selective Synthesis of 3,3-Disubstituted Prop-2-enoic Acids [J]. Synthesis, 2002, 4: 543-551.