妊娠相关性蛋白A、超敏C反应蛋白及D-二聚体用于早期诊断急性冠脉综合征

宋 涛 张平安

急性冠脉综合征(ACS)是冠心病的一种重要形式，包括急性心肌梗死(AMI)和不稳定心绞痛(UA)，是临床心血管疾病的急危重症，在急诊内科、心血管内科收治病人中占有很大的比例[1,2]。在心血管疾病的实验室诊断过程中，血清心肌酶和肌钙蛋白水平检测是最普遍使用的指标，但在疾病发生的早期阶段，因为检测窗口期的存在而导致敏感性下降，所以需要一些新的生物学指标来及时监测ACS病情的发生与发展。冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继发血栓形成是ACS的主要发病机制。近年研究[3]显示，妊娠相关性蛋白A(PAPP-A)与斑块稳定性有关，超敏C反应蛋白(hs-CRP)参与炎症应激性反应，而炎症反应是导致斑块不稳定的重要因素，D-二聚体(D-D)是纤溶系统异常的标志物，反映血栓形成和血液高凝状态。因此本研究通过检测早期ACS患者血浆中PAPP-A、hs-CRP及D-D的表达水平，探讨三者与ACS的关系及其对早期ACS的临床诊断价值。

1 资料与方法

1.1 对象与分组

2016-01—2016-12襄阳市第一人民医院急诊内科、心血管内科收治的56例ACS患者(ACS组)，其中AMI 19例、UA 37例。所有患者经冠状动脉造影确诊, 至少一支狭窄≥50%[4]。收集同期体检健康者50例为对照组。所有对象均排除：(1)肝、肾、甲状腺疾病者；(2)近 3 个月内有大手术或严重创伤史者；(3)体循环血栓栓塞性疾病者；(4)全身感染性疾病和妊娠。ACS组与对照组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 观察指标与方法

1.2.1标本采集：门急诊收治的疑似ACS患者均在胸痛发生2h内采集肘正中静脉血，经冠状动脉造影确诊的病例视为有效病例纳入本研究。对照组清晨空腹采集肘正中静脉血。所有研究对象均采集肝素抗凝(PAPP-A和hs-CRP检测)及枸橼酸抗凝(D-D检测)试管各一支，血液离体混匀后以3 000r/min离心5min分离血浆，上机检测。

1.2.2检测方法：(1)PAPP-A测定采用时间分辨荧光双抗体夹心分析法, 仪器为芬兰WALLAC公司Walac1420 型时间分辨荧光免疫分析仪,试剂盒为WALLAC公司配套试剂,操作按说明书进行。(2)hs-CRP测定：采用免疫比浊法, 仪器为美国雅培公司ARCHITECT C16200型生化分析仪,试剂盒雅培配套试剂。(3)D-D测定：采用免疫比浊法，仪器为日本希森美康公司CA7000型全自动血凝仪，西门子公司提供的配套试剂。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 ACS组与对照组血浆PAPP-A、hs-CRP及D-D水平比较

ACS组血浆PAPP-A、hs-CRP及D-D浓度明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 两组血浆PAPP-A、hs-CRP及D-D水平比较

注：与对照组比较，1)P<0.01

2.2 血浆PAPP-A、hs-CRP及D-D水平诊断ACS的ROC曲线

ROC曲线显示，各指标单独检测中，PAPP-A特

异度最高，而hs-CRP敏感度最高，三者联合检测的诊断效能最高，有更高的准确度(ACU为0.955)。见表3和图1。

表3 血浆PAPP-A、hs-CRP及D-D水平诊断ACS的效能评价

图1 血浆PAPP-A、hs-CRP及D-D水平诊断ACS的ROC曲线

3 讨论

病理及影像学研究显示，ACS发生的主要原因为冠状动脉内不稳定性斑块破裂后继发血栓形成，从而引起冠状动脉部分或全部阻塞，导致急性心肌缺血[5]。冠状动脉内斑块的稳定性决定了病情的发生与否,炎症是导致斑块破裂的重要危险因素[3]。因此，选择外周血中能反映斑块稳定性的特征性炎性指标进行评价，对于识别ACS发生的高危患者具有重要意义。

PAPP-A是一种含锌金属酶的高分子蛋白，最初发现于妊娠期女性的血清中，由胎盘合体滋养层产生并因此得名。PAPP-A早期主要用于唐氏综合症的筛查，近年来研究发现，在血管平滑肌细胞、巨噬细胞、细胞外基质、单核细胞和血管内皮细胞等非胎盘组织内均发现有PAPP-A的表达[6]。Andersen等[7]研究显示，PAPP-A与动脉粥样斑块的破裂密切相关，ACS发生时，患者腐蚀和破裂的粥样斑块内PAPP-A的浓度明显升高，在最易破裂的斑块肩部更是大量表达，在稳定的斑块中含量很低或没有，同时外周血PAPP-A浓度也随之升高。目前研究显示，PAPP-A通过裂解胰岛素样生长因子结合蛋白-4(IGFBP-4)，释放游离胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，后者促进炎性细胞因子及趋化因子合成与释放,导致炎性细胞浸润,降解细胞外基质，使粥样斑块活动易于破裂,最终发生ACS[8]。本研究结果显示，ACS患者外周血中 PAPP-A水平显著高于对照组 (P<0.01)。ROC曲线显示，PAPP-A诊断ACS的ROC曲线下面积为0.910，敏感度为82.10%，特异度为98.00%，表明 PAPP-A与不稳定斑块密切相关，提示 PAPP-A对于预测ACS具有重要价值。

正常状态下，hs-CRP在外周血中浓度极低，当机体出现炎症反应，引起血管内皮损伤，从而刺激补体大量释放。血中 hs-CRP升高是非特异性炎症活动的标志，而炎症是导致斑块破裂的一项独立触发因素。Suleiman 等[9]报道指出，hs-CRP作为炎性标志物对于不稳定斑块破裂特别是在斑块破裂早期有很强的诊断价值。本研究中 ACS组hs-CRP 水平较对照组明显升高(P<0.01)，提示 hs-CRP 作为一种非特异性炎症标志物，从一定程度上能反映不稳定斑块的存在。hs-CRP诊断ACS的敏感度为91.10%，特异度为74.00%，在三者中是诊断ACS的最敏感性指标，在疾病发生早期具有很高的诊断价值。由于心肌酶和肌钙蛋白存在一定的窗口期，相较之下hs-CRP的敏感性可能更高。但hs-CRP的特异性较差，因此在ACS的诊断过程中需要结合其它实验室诊断结果综合考虑。

D-D主要反映机体凝血与纤溶状态，血栓形成时其水平明显升高。Arthur等[10]研究认为，高水平D-D反映血液的高凝状态，提示ACS事件的发生。ACS 患者凝血与纤溶平衡紊乱明显，血浆D-D水平变化有利于 ACS 的诊断、危险分层及疗效评价。Salomaa等[11]研究认为，冠心病患者D-D水平明显高于正常人群，表明患者体内存在纤维蛋白形成和继发性纤溶亢进。本研究还显示，ACS组患者血浆D-D水平也明显高于对照组(P<0.01)。D-D诊断ACS的敏感度为75.00%，特异度为86.00%，对于ACS的诊断具有较高的准确度。

综上所述，当ACS发生时，患者血浆PAPP-A、hs-CRP及D-D水平均有较明显升高，对于疾病的诊断具有一定的临床应用价值，且PAPP-A具有高特异性，hs-CRP敏感性更好，三者联合检测更能提高疾病诊断的准确度。

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本文第一作者简介：

宋涛(1981-)，男，汉族，硕士，主管技师，主要从事临床检验工作

参考文献

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2 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.急性心肌梗死诊断和治疗指南[J].中心血管病杂志,2001,29(12):710—725.

3 Gerthoffer W, Hellmich A, Aragon I, et al. Serum pregnancy associated plasma protein-A levels in a cohort with cardiovascular disease[J].The FASEB Journal, 2014,28(3):58—62.

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6 Daidoji H，Takahashi H，Otaki Y，et al. A combination of plaque components analyzed by integrated backscatter intravascular ultrasound and serum pregnancy-associated plasma protein alevels predict the no-reflow phenomenon during percutaneous coronary intervention[J].Catheter Cardiovasc Interv,2015,85(1):43—50.

7 Andersen T, Bostad L, Sandens DA, et al. The activity of pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) as expressed by immunohistochemistry in atherothrombotic plaques obtained by aspiration thrombectomy in patients presenting with a ST-elevation myocardial infarction: a brief communication[J].Thrombosis Journal,2010,33(8):11—15.

8 Wu XF,Yang M,Qu AJ,et al. Level of pregnancy-associated plasma protein-A correlates with coronary thin-cap fibroatheroma burden in patients with coronary artery disease: Novel findings from 3-vessel virtual histology intravascular ultrasound assessment[J].Medicine (Baltimore),2016,95(3):25—33.

9 Suleiman M, Khatib R, Agmon Y, et al. Early inflammation and risk of long-term development of heart failure and mortality in survivors of acute myocardial Infarction: predictive role of C-reactive protein[J].Am Coll Cardiol,2006,47(5):962—968.

10 Arthur JM, Robert EG, Victor JM, et al. Thrombogenic factors and recurrent coronary events[J].Circulation, 1999,99(2):2 517—2 522.

11 Salomaa V, Stinson V, Kark JD, et al. Association of fibrinolytic parameters with early atherosclerosis[J].Circulation,1995,91(7):284—290.