乙型肝炎病毒相关肝脏疾病患者血细胞相关参数变化及临床意义*

郭 静 李从荣

乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)感染是世界上最常见的慢性病毒感染，2010年的“全球疾病负担研究”显示，HBV感染率居世界首位，每年可致786 000人死亡，是人类第十大死因[1]。慢性HBV感染者常迁延不愈而逐渐发展成肝硬化甚至肝癌[2]。HBV相关的原发性肝癌被认为是炎性癌症，它可引发全身炎症反应，导致循环系统中炎性细胞变化。如血小板淋巴细胞比(Platelet-lymphocyte Ratio, PLR)，中性粒细胞淋巴细胞比(Neutrophil-ymphocyte Ratio, NLR)和淋巴细胞单核细胞比(Lymphocyte-monocyte Ratio, LMR)等。还有研究显示这些炎症相关指标还与各种恶性肿瘤疾病进展和预后相关，包括肝癌、膀胱癌、肺癌、食管癌等[3-7]。但将PLR、NLR、LMR三者联合应用于HBV相关肝脏疾病的研究尚未见报道，本文通过分析这三项实验室指标在慢性HBV性肝炎(Chronic Hepatitis B Virus, CHB)、HBV致肝硬化(HBV-cirrhosis，HBV-Cirr)和HBV致肝癌(HBV-hepatocellular cancer，HBV-HCC)患者中的变化，探讨它们在HBV相关肝脏疾病中的作用及意义，评价其对HBV-Cirr患者的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 对象与分组

选取2016-07—2017-07就诊于武汉大学人民医院的HBV相关肝脏疾病患者130例，年龄29-84岁，包括CHB患者62例(CHB组，男43例，女19例，年龄32-70岁，平均52.27±10.03岁)；HBV-Cirr患者58例(HBV-Cirr组，男38例，女20例，年龄29-84岁，平均53.97±12.59岁)；HBV-HCC患者10例(HBV-HCC组，男5例，女5例，年龄48-61岁，平均54.40±5.14岁)。各组纳入标准分别为CHB组：(1)HBV 感染，即HBsAg 和(或) HBV DNA 阳性， 6 个月以上，(2)有明确的由 HBV 持续感染引起慢性肝脏炎症的临床表现或实验室检查结果[8]； HBV-Cirr组：(1)有明确的HBV性肝炎病史，(2)有明确的肝硬化临床表现、影像或实验室检查结果，(3)肝脏活检见假小叶形成为诊断金标准，同时排除酒精性、自身免疫性或其它病毒感染引起的肝硬化患者[9]； HBV-HCC组：(1)有明确的乙型病毒性肝炎病史，(2)有明确的临床或组织学证据

证明肝癌的存在，符合肝癌诊断指南[10]的标准，同时排除其它常引起肝癌的病因。选取50例体检正常人群作为对照组(男35例，女15例，年龄30-75岁，平均53.16±12.40岁)。以上各组性别、年龄差异无统计学意义(χ2=1.646，P=0.649；F=1.839,P=0.163)。

1.2 观察指标和方法

所有患者均于入院次日早晨空腹采集肘静脉血2ml于EDTA-K2抗凝管中，采用Sysmex XN-9000型血细胞计数仪(日本Sysmex公司)及配套试剂，检测血常规,根据检测的中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数和血小板计数结果计算PLR、NLR和LMR。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 各组PLR、NLR、LMR水平比较

各组间PLR、NLR和LMR水平差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与对照组比较，CHB组和HBV-Cirr组PLR水平均降低(U=1 173.00、996.00，P<0.05或P<0.01)，其余组间PLR水平差异无统计学意义(U=203.00、1 627.00、212.00、185.00，P>0.05)。CHB组与对照组间NLR水平差异无统计学意义(U=1 412.50，P>0.05)，三组HBV相关疾病组间NLR水平差异均有统计学意义(U=1 222.00、36.00、71.00，P<0.01)。各组间LMR水平呈对照组>CHB组>HBV-Cirr组>HBV-HCC组，且差异有统计学意义(U=745.00、378.00、9.00、1 151.00、43.00、97.00，P<0.01)。见表1。

表1 各组PLR、NLR、LMR水平比较[M(P25，P75)]

注：与对照组比较，1)P<0.05，2)P<0.01；与CHB组比较，3)P<0.01；与HBV-Cirr组比较，4)P<0.01

2.2 PLR、NLR、LMR对HBV-Cirr的诊断效能评价

分别绘制PLR、NLR、LMR三者单独诊断HBV-Cirr的的ROC曲线，再以它们为自变量，进行Logistic回归，通过回归模型中的概率值来绘制三者联合检测的ROC曲线。可以发现，联合检测时得到的曲线下面积(AUC)最大(0.924)，灵敏度(93.1%)和约登指数(77.10%)也最高。详细分析见表2、图1。

表2 各指标及指标组合对HBV-Cirr患者的诊断效果评价

图1 PLR、NLR、LMR诊断HBV-Cirr的ROC曲线

3 讨论

在中国，肝癌主要是由HBV感染和肝硬化发展而来的，持续的HBV感染导致慢性肝细胞损伤和肝纤维化性修复，加之坏死性炎症和病毒蛋白及DNA整合入宿主基因组等，这些均是HCC发展的基础[11，12]。很多研究均表明宿主炎症反应在癌症形成过程中发挥关键作用，且炎性细胞和先天性免疫系统信号分子均参与肿瘤的进展[13]。全身炎症反应会导致患者循环系统中各种炎性细胞的相对变化，PLR、NLR和LMR涉及淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞和血小板等炎症主要参与细胞，综合反映了患者的炎症状况，成为多种癌症的潜在预后因素。然而，这三个指标的变化与HBV相关肝脏疾病进展之间的关系尚不清楚。

本研究纳入CHB、HBV-Cirr和HBV-HCC患者，以模拟HBV致肝癌的发病过程。其中，CHB组NLR与对照组无差异(P>0.05)，这与吴美玲等[14]的研究结果不同，可能是本文患者样本量较少所致。HBV-HCC组患者与正常组PLR水平差异也无统计学意义(P>0.05)，表明PLR对鉴别HBV-HCC临床价值不大。三组患者中，只有HBV-Cirr组PLR、NLR、LMR三项指标均与对照组有统计学差异(P<0.01)，表明这三项指标均有助于HBV-Cirr患者与正常人群的鉴别。基于此，本文利用这三项指标针对HBV-Cirr患者进一步作诊断及联合诊断的效能评价，分析它们对HBV-Cirr患者的诊断价值。而对于LMR这一指标，可以发现对照组与三组疾病组之间均存在差异(P<0.01)，且呈逐渐降低的趋势，也即淋巴细胞相对减少或单核细胞相对增多与患者病情进展的严重程度有着密不可分的关系，说明LMR值越低，HBV感染的患者病情发展趋势越差。

肝硬化的病因世界各地不同，欧美国家以酒精性肝硬化为主，而我国是肝炎大国，肝硬化主要以肝炎后肝硬化为主，尤其HBV是导致肝硬化的主要病因，因此对于HBV-Cirr患者的诊断、治疗和预后就

显得尤为重要，是临床医师亟待解决的问题。本研究即针对HBV-Cirr患者进行了相关指标诊断效能的评价，并绘制了各自的ROC曲线。AUC大于0.9则说明其具有较大的诊断意义[15]。其中PLR、NLR、LMR及联合检测时的灵敏度、特异度和约登指数分别为[50.00%、84.00%、34.00%]，[55.20%、88.00%、43.20%]，[ 72.40%、92.00%、64.41%]，[93.10%、84.00%、77.10%]。对比这些诊断指标可知，PLR，NLR和LMR对HBV-Cirr的诊断指示作用是显著的，而将这三者联合诊断HBV-Cirr时，灵敏度和特异度均达到了80%以上，约登指数最大，AUC也最大(0.924)，相对单指标检测，它们的组合达到了最佳诊断效果。

综上所述，PLR、NLR和LMR在HBV相关肝脏疾病进展中的变化是有意义的，尤其是LMR对于鉴别三组疾病具有较好的价值，而将它们联合用于诊断HBV-Cirr也极具临床意义。血细胞相关参数指标检测方便快捷，既可以减轻患者的经济负担，又可以达到快速诊断HBV-Cirr的目的，但仍需大样本多数据的研究和分析才能进一步应用于临床诊断。

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本文第一作者简介：

郭静(1993-)，女，汉族，硕士研究生，主要从事微生物耐药机制及检测方法研究

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