吉兰—巴雷综合征的研究进展

崔国静　李勤

[摘要]吉兰-巴雷综合征（GBS）是一种自身免疫介导的周围神经病，以四肢瘫痪、腱反射消失和脑脊液蛋白-细胞分离为特征。因其可导致呼吸麻痹而成为神经科常见的急危重症之一。GBS的确切病因未明，空肠弯曲菌可能与发病有关，目前认为分子模拟学说是可能的最主要发病机制之一。呼吸道管理是改善呼吸肌麻痹患者的一般情况和改善预后的重要措施。近年来，有不少学者对传统免疫治疗进行了探索和研究，同时也发现了一些新的治疗方法。本文将对近年来GBS的最新研究进展进行综述。

[关键词]吉兰-巴雷综合征；分型；病因；发病机制；治疗

[中图分类号] R745.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）2（c）-0025-03

[Abstract]Guillain-Barré syndrome is a peripheral neuropathy mediated by autoimmune，it′s characterized by paralysis of limbs，disappearance of tendon reflex and separation of protein and cell in cerebrospinal fluid.Because of the result of respiratory paralysis，it is one of the most common acute and severe neurological diseases.The exact etiology of GBS is unknown，Campylobacter jejuni may be related to it，now that the molecular mimicry theory is one of the probably most important pathogenesis.Respiratory management is an important measure to improve the general condition and improve prognosis with respiratory muscle paralysis.In recent years，many scholars have explored and studied the traditional immunotherapy，and some new treatment methods are found at the same time.In this paper，the newest research progress of GBS in recent years are reviewed.

[Key words]Guillain-Barré syndrome；Subtyping；Etiology；Pathogenesis；Treatment

吉蘭-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）常以急性或亚急性起病，多数患者病前1～3周多有呼吸道、胃肠道等感染症状或疫苗接种史，症状多在2周左右达到高峰，是一种单时相自限性疾病。经典有效的治疗方法包括静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和血浆置换（plasma exchange，PE）。GBS在任何年龄、任何季节均可发病，在西方国家年发病率为（1.1～1.8）/10万人，中国为0.66/10万人[1]。25%的患者因呼吸障碍或气道保护接受机械通气治疗，3%～11%的患者死于GBS的并发症。尽管大部分患者基本康复，仍有20%～38%残疾[2]。

1临床分型

GBS大致可分为两大类：急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（acute inflammatory demyelinative polyradiculoneuropathy，AIDP）和急性运动轴索型神经病（acute motor axonal neuropathy，AMAN），即脱髓鞘型和轴索变性型。其他亚型包括Miller-Fisher综合征（Miller Fisher syndrome，MFS）和急性运动感觉轴索型神经病（acute motor and sensory axonal neuropathy，AMSAN）。在欧美国家，脱髓鞘的GBS高达90%，而在中国、日本等亚洲国家，轴索型GBS为30%～65%，脱髓鞘为22%～46%[3]。

2病因及发病机制

GBS确切病因未明，空肠弯曲菌感染及其分子模拟学说是目前认为最可能的病因及发病机制。近年研究发现寨卡病毒也与发病有密切联系。

2.1 空肠弯曲菌感染

空肠弯曲菌（Campylobacter jejuni，CJ）是常见的引起腹泻的致病菌之一，约有30%的GBS患者病前有CJ感染史，多在腹泻停止后发病。瑞典国立实验室[4]报告了8年内共29 563例感染CJ的胃肠炎患者，其中感染后2个月内患病率达30.4/10万，约为正常人群的100多倍，提示感染CJ后GBS发病率明显增高。分子模拟（molecular mimicry）学说认为，CJ的脂多糖和人类神经节苷酯之间存在分子模拟现象，导致自身免疫细胞及自身抗体对周围神经的正常组分发生错误的免疫识别及攻击，导致周围神经损伤，出现脱髓鞘病变。研究发现[5]，90%以上的MFS患者血清中可检出抗GQ1b抗体。表达类似GD1a结构的CJ具有很高的发展为AMAN的风险[6]。

引起GBS常见的CJ血清型为HS：19型、HS：2型和HS：4型。其中HS：19型与GBS联系更密切，而HS：2型与MFS关系更紧密[7]。Godschalk等[8]的研究发现，CJ的基因抗神经节苷酯抗体产生过程中起关键作用。与GBS相关的空肠弯曲菌高频率地表达能合成脂低聚糖的A类基因座，A类基因座的菌株主要是HS：19型，具有cstⅡ基因型，该型负责合成类似GM1和类似GD1a脂低聚糖[9]。

2.2 寨卡病毒感染

寨卡病毒（Zika virus）属于黄病毒科黄病毒属。主要通过蚊媒传播、性传播、母婴传播。法属波利尼西亚寨卡病毒疫情暴发期间，共确诊42例GBS病例，其中39例检出IgM抗体，37例在出现神经系统症状4～10 d前有短暂寨卡病毒感染症状[10]。Brasil等[11]在2016年4月报道了1例巴西里约热内卢寨卡病毒感染相关的GBS病例，在该病例的血清、脑脊液、唾液以及尿液中均检测到寨卡病毒RNA。具体发病机制目前尚不清楚。

2.3 其他感染

如肺炎支原体、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、乙肝病毒等均可引起GBS，疫苗接种引起GBS的具体机制尚不清楚。

3 治疗

3.1 一般对症支持

积极有效的一般对症支持治疗、加强护理、防治并发症对于患者的早期康复及预后有重要意义。呼吸肌麻痹可导致呼吸衰竭、肺部感染、心律失常等严重并发症，常常使病情进展、加重，甚至死亡。因此，重症患者应进入ICU持续监护，病情需要应及时进行机械通气；如出现窦性停搏等严重心律失常，可植入临时起搏器；不能进食者可予鼻饲或静脉营养支持；尿潴留可予导尿；尽早行康复锻炼。

3.2 呼吸道管理

呼吸道管理对于GBS合并呼吸肌麻痹的患者至关重要。及时有效的吸痰是防止痰液梗阻、保持呼吸道通畅的主要措施，吸痰时要严格无菌操作，口腔与气管的吸痰管不能共用。针对气管切开、机械通气的患者需进行气道湿化，其中高频震动雾化吸入具有药物吸收快、作用部位直接、剂量小、作用时间长和不良反应少等优点，被临床广泛推广使用。

气管切开、机械通气后，呼吸道丧失了正常的防御功能，咳嗽及排痰障碍，加之气道水分丢失过多，易造成肺部感染。有文献报道[12]，呼吸机相关性肺炎（VAP）的发生率为18%～60%，病死率为50%。因此，应严格限制探视人员人数，严格保持手卫生，防止交叉感染，定期空气及地面消毒，保持室内空气流通及适宜的温度和湿度。江艳等[13]认为，呼吸肌麻痹在21 h以上者，不论有无感染征象，均应立即使用抗生素。

医护人員需熟知呼吸机各种模式、参数及报警的意义，并及时处理。尽早撤机是预防肺部感染等并发症的关键。王军红[14]认为，应用T型管撤机所需时间较一般方法明显缩短。对于自主呼吸已经恢复的患者，撤机后可先试行堵管1/3～1/2，观察24 h后如无呼吸困难可完全堵管，再观察24～48 h后可拔管。

3.3 免疫治疗

3.3.1 静脉注射免疫球蛋白 IVIG疗效快而显著，并且较PE安全、简单易行，无明显副作用，值得临床广泛推广。在很多国外医疗中心，IVIG已经取代PE成为GBS的治疗首选。最好在发病2周内开始IVIG治疗，推荐剂量0.4g/（kg·d），静脉滴注，5 d为 1个疗程。首发症状减轻或稳定后病情再次出现恶化时，可继续给予第2个疗程，推荐剂量是2g/（kg·d），连续静滴5 d[15]。由于IVIG的半衰期大约是22 d，因此第2个疗程应在第1个疗程后大约3周进行[16]。但需注意，在行IVIG治疗后22 d内给予PE，或IVIG与PE交替进行时，PE可将IVIG清除而明显降低其疗效，因此，两者不能联合应用。

3.3.2 血浆置换 PE是最早被证实对GBS有效的方法。其通过非特异性地清除患者血液循环中的抗体、补体成分以达到减少免疫损害的目的。美国血浆置换协会2010年制定的PE指南[17]中明确指出PE为GBS患者的一线治疗方案。PE治疗的最佳时间是在发病7 d内，但少数患者在30 d后开始使用仍可获益[18]。PE的血浆量和最佳次数尚未定论，推荐1个疗程为2周，共5次，总血浆置换量是250 ml/kg。免疫吸附[19]是近年来在PE的基础上，利用亲和层析的原理开展的一项新的治疗措施，它可以特异性清除血液中的某种抗体，避免正常的免疫球蛋白被清除，但费用昂贵，且国内外尚无比较其与传统PE的报道。

3.3.3 糖皮质激素 糖皮质激素用于GBS的治疗已有60余年，但其确切疗效一直未被证实。1978年，Hughes等[20]进行的一项随机多中心试验首次表明口服泼尼松对治疗GBS无益。2012年，Hughes等[21]的一项荟萃分析结果显示，单独给予糖皮质激素不能有效治疗GBS和改善长期预后。

3.3.4 补体抑制剂 萘莫司他是补体C3的抑制剂，Phongsisay等[22]的研究发现，萘莫司他可显著减少补体C3的活化和沉积，减轻轴索损伤。Halstead等[23]利用MFS小鼠模型研究表明，依库丽单抗与补体C5结合阻断其裂解为C5a和C5b-9，抑制膜攻击复合物的形成，从而减少补体活化造成的组织损伤并改善长期预后。但以上两药确切疗效有待进一步评估。

3.4其他治疗

Zhang等[24]通过细胞培养和动物模型发现，促红细胞生成素能加快轴索再生。近年来，有学者[25]应用环磷酰胺、甲氨蝶呤治疗重症GBS取得一定的效果，但易发生骨髓抑制和肝功能损害等副作用。研究发现[26]，针灸辅助治疗GBS的临床效果确切，大大提高了患者的生活质量。

综上所述，GBS是神经科常见的急危重症疾病，严重威胁患者的生命健康，及时正确地识别和积极有效的治疗对于患者的预后至关重要。不少专家、学者对GBS进行了大量的实验和研究，得出的结论推动了对该病的进一步认识和探索。GBS的经典治疗方法是被证实确切有效的，但新治疗方法仍需通过大量的临床实践和大样本数据的研究不断发展和完善。

[参考文献]

[1]El-Bayoumi MA，El-Refaey AM，Abdelkader AM，et al.Comparison of intravenous immunoglobulin and plasma exchange in treatment of mechanically ventilated children with Guillain Barré syndrome：a randomized study[J].Crit Care，2011，15（4）：R164.

[2]Harms M.Inpatient management of Guillain-Barré syndrome[J].Neurohospitalist，2011，1（2）：78-84.

[3]Islam Z，Jacobs BC，van Belkum A，et al.Axonal variant of Guillain-Barré syndrome associated with Campylobacter infection in Bangladesh[J].Neurology，2010，74（ 7）：581-587.

[4]McCarthy N，Giesecke J.Incidence of Guillain-Barré syndrome following infection with Campylobacter jejuni[J].Am J Epidemiol，2001，153（6）：610-614.

[5]Goodyear CS，0Hanlon GM，Plomp JJ，et al.Monoclonal antibodies raised against Guillain-Barré syndrome associated Campylobacter jejuni lipopolysaceharides react with neuronal gangliosides and paralyze muscle-nerve preparations[J].J Clin Invest，1999，104（6）：697-708.

[6]Nachamkin I，LIU J，Li M，et al.Campylobacter jejuni from patients with Guillain-Barré syndrome preferentially expresses a GDla-like epitope[J].Infect Immun，2002，70（9）：5299-5303.

[7]Takabashi M，Koga M，Yokoyama K，et al.Epidemiology of Campylobacter jejuni isolated from patients with Guillain-Barré and fisher syndromes in Japan[J].J Clin Microbiol，2005， 43（1）：335-339.

[8]Godschalk PCR，Heikema AP，Gilbert M，et al.The crucial role of Campylobacter jejun genes in anti-ganglio-side antibody induction in Guillain-barré syndrome[J].J Clin Invest，2004，114（11）：1659-1665.

[9]陳光军，李淮玉.空肠弯曲菌感染与格林-巴利综合征的研究进展[J].中国临床保健杂志，2009，12（3）：332-334.

[10]Cao-lormeau VM，Blake A，Mons S，et al.Guillain-Barré syndrome outbreak associated with Zika virus infection in French Polynesia：a case-control study[J].Lancet，2016，387（10027）：1531-1539.

[11]Brasil P，Sequeira PC，Freitas AD，et al.Guillain-Barré syndrome associated with Zika virus infection[J].Lancet，2016， 387（10026）：1482.

[12]中华医学会呼吸病分会.医院获得性肺炎诊断和治疗指南（草案）[J].中华结核和呼吸病杂志，1999，22（4）：201.

[13]江艳，孙柏松.急性格林-巴利综合征呼吸肌麻痹抢救体会[J].安徽卫生职业技术学报，2004，3（2）：31.

[14]王军红.1例格林-巴利综合征患者应用T型管快速撤机的护理对策[J].护理进修杂志，2005，20（9）：839.

[15]Van Doorn PA.Diagnosis，treatment and prognosis of Guillain-Barré syndrome[J].Presse Med，2013，42（6 Pt 2）：e193-e201.

[16]Condino-Neto A，Costa-Carvalho BT，Grumach AS，et al.Guidelines for the use of human immunoglobulin in therapy in patients with primary immunodeficiencies in Latin America[J].Allergol Immunopathol（Madr），2014，42（3）：245-260.

[17]Szczepiorkowski ZM，Winters JL，Bandarenko N，et al.Guideline on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis[J].J Clin Apher，2010，25（3）：83-177.

[18]Raphael JC，Chevret S，Hughes RA，et al.Plasma exchange for Guillain-Barré syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2012，（7）：CD001798.

[19]王偉芳，王玉忠，郝延磊.吉兰-巴雷综合症的免疫治疗进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2017，24（3）：210-213.

[20]Hughes RA，Newsom-David JM，Perkin GD，et al.Controlled trial prednisolone in acute poly- neuropathy[J].Lancet，1978， 2（8093）：750-753.

[21]Hughes RA，van Doorn PA.Corticosteroids for Guillain-Barré syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2012，（8）：CD001446.

[22]Phongsisay V，Susuki K，Matsuno K，et al.Complement inhibitor prevents disruption of sodium channel clusters in a rabbit model of Guillain-Barré syndrome[J].J Neuroim-munol，2008，205（1-2）：101-104.

[23]Halstead SK，Zitman FM，Humphreys PD，et al.Eculizumab prevents anti-ganglioside antibody-mediated neuropathy in a murine model[J].Brain，2008，131（Pt 5）：1197-1208.

[24]Zhang G，Lehmann HC，Bogdanova N，et al.Erythropoietin enhances nerve repair in anti-ganglioside antibody-mediated models of immune neuropathy[J].PLoS One，2011，6（10）：e27067.

[25]Hughes RA，Swan AV，Raphal JC，et al.Immunotherapy for Guillain-Barré syndrome：a systematic review[J].Brain，2007，130（Pt 9）：2245-2257.

[26]何姿蓉，彭洪莲，郭鸿，等.针灸治疗格林-巴利综合征的研究进展[J].药物与人，2014，27（12）：40-41.

（收稿日期：2017-11-01 本文编辑：许俊琴）