合并深静脉血栓形成对卵巢癌预后的影响

胡月 唐冬

[摘要] 目的 探讨卵巢癌初诊时合并深静脉血栓（DVT）形成是否对其预后产生影响，以及伴有和不伴有临床症状的DVT合并卵巢癌患者的预后有无差别。 方法 选择2008年1月～2015年12月荆州市中心医院治疗的卵巢癌患者（包括输卵管癌及原发性腹膜癌）65例，其中DVT組15例，无DVT组50例。比较两组患者的临床、病理及生存数据。 结果 DVT组的中位总生存期明显短于无DVT组（21.7个月比40.0个月）（P = 0.001），两组中位无进展生存期差异无统计学意义（17.2个月比28.7个月）（P = 0.361）。有症状DVT组的中位总生存期明显短于无症状DVT组，差异有统计学意义（21.5个月比37.9个月）（P = 0.010）。无DVT组的中位总生存期与无症状DVT组相比差异无统计学意义（P = 0.069），但明显长于有症状DVT组（P = 0.008）。 结论 卵巢癌初诊时合并DVT为不良的预后因素，且主要体现在初诊时合并有症状的DVT降低卵巢癌患者的总生存期。

[关键词] 卵巢癌；深静脉血栓形成；生存；有症状

[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）03（b）-0096-04

The effect of complicating deep venous thrombosis on the prognosis of ovarian cancer

HU Yue1 TANG Dong2

1.Department of Oncology， Jingzhou Center Hospital Affiliated to Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Tech， Hubei Province， Jingzhou 434020， China； 2.Department of Neurosurgery， Jingzhou Center Hospital Affiliated to Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Tech， Hubei Province， Jingzhou 434020， China

[Abstract] Objective To investigate whether the combination of deep venous thrombosis （DVT） in the early diagnosis of ovarian cancer has an effect on its prognosis， and to study whether there was a difference in prognosis between symptomatic DVT and asymptomatic DVT combined with ovarian cancer. Methods Sixty-five patients with ovarian cancer （including primary peritoneal cancer and fallopian tube cancer） hospitalized from January 2008 and December 2015 in Jingzhou Center Hospital were selected and devided into DVT group with 15 cases and no DVT group with 50 cases. The clinical， pathological and survival data of the two groups were compared. Results Median overall-survival of DVT group was significantly shorter than no DVT group （21.7 months vs. 40.0 months） （P = 0.001）. There was no statistical significance between DVT group and no DVT group in median progression-free survival （17.2 months vs. 28.7 months） （P = 0.361）. Median overall-survival of symptomatic DVT group was significantly shorter than asymptomatic DVT group （21.5 months vs. 37.9 months） （P = 0.010）. There were no significant differences between no DVT group and asymptomatic DVT group （P = 0.069）， median overall-survival of no DVT group was significantly longer than symptomatic DVT group， the difference was satistically significant （P = 0.008）. Conclusion Complicating deep venous thrombosis at time of diagnosis is an adverse prognostic factor in ovarian cancer. It mainly reflected in complicating symptomatic DVT decreasing overall survival of ovarian cancer patients.

[Key words] Ovarian cancer； Deep venous thrombosis； Survival； Symptomatic

肿瘤相关的静脉血栓栓塞（venous thromboembol？鄄ism，VTE）包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），其中以DVT最为常见[1]。继肿瘤本身，DVT是导致恶性肿瘤患者死亡的最重要原因[2]。经典的静脉血栓形成三要素包括血管内皮损伤、高凝状态和静脉血流瘀滞[3]，三者共同促进肿瘤的生长、转移[4]。肿瘤细胞通过凝血级联反应的激活以及其周围血小板聚集来抵抗血液中各种防御通路，并促进其远处转移[5]。恶性肿瘤中某些特定类型，如卵巢癌发生静脉血栓栓塞的风险尤其高[6]。文献报道卵巢癌的血栓发生率> 4%，高于其他类型肿瘤[7]。国外研究表明，伴有静脉血栓栓塞的恶性肿瘤患者1年生存率为12%，预后差于不伴有静脉血栓栓塞患者的生存率（36%）[8]。然而伴有DVT对卵巢癌患者预后是否存在影响尚不明确。大于 50%的DVT并无明显的临床症状，多由常规的影像学检查发现。本研究采用回顾性病例分析对照研究探讨初诊时合并DVT是否对卵巢癌预后产生影响，以及合并有症状和无临床症状DVT的卵巢癌患者的预后有无差别。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2008年1月～2015年12月在荆州市中心医院住院的卵巢癌患者的病历信息，共322例，包括输卵管癌及原发性腹膜癌。其中初步诊断卵巢癌合并DVT 15例，设为DVT组；有症状5例，设为有症状DVT组；无症状10例，设为无症状DVT组；另从无DVT卵巢癌患者中随机抽取50例作为无DVT组。纳入标准：所有患者均遵循NCCN指南治疗；随访时间均> 1年；其中DVT Autar评分> 11分（DVT中、高危）均行下肢深静脉彩超[9]。患者在之前2周内出现下肢疼痛或浮肿、行走困难、患侧皮温升高、浅静脉扩张、Homans（+），可认为是DVT的症状。所有诊断DVT患者均按DVT治疗指南进行治疗。排除标准：术后或随访过程中继发DVT，同时合并其他恶性肿瘤，溃疡性结肠炎、镰状细胞性贫血、慢性心脏病、心肌梗死、静脉曲张，既往有深静脉血栓史或脑血管损伤史等DVT高风险疾病。本研究经医院医学伦理委员会通过。

1.2 观察指标

记录患者的年龄、治疗开始及结束的时间、复发日期，最终组织学诊断，FIGO分期，手术前后化疗周期数，随访时间，从诊断到最后随访或死亡的时间。

1.3 统计学方法

采用GraphPad Prism 5软件进行数据分析。评估变量：年龄、组织学类型、肿瘤分期（依照AJCC第6版分期）、化疗周期、随访时间、总生存时间。根据四分位数间距（IQR）来描述连续变量，以计数来描述分类变量。DVT组与无DVT组的基本情况，其中各组间采用χ2检验比较分类变量。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。每两组间生存率的比较采用Log-rank检验。参数估计采用非参数方法计算95%可信区间（CI）。采用Cox回归分析比较各组间患者间生存结局是否存在差异。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1基本情况

入组的65例患者中DVT组与无DVT组患者中位年龄、AJCC分期、6种病理类型分布（浆液性、黏液性、子宫内膜型、透明细胞型、性索间质型、其他）、是否化疗等基本情况差异无统计学意义。卵巢初诊时合并DVT比例为4.67%。见表1。

2.2 合并DVT组与无DVT组卵巢癌患者OS及PFS比较

在随访期间，DVT组的中位OS为21.7个月（95%CI：4.89～35.81），明显短于无DVT组的中位OS为（40.0个月）（95%CI：13.65～66.36）（χ2 = 10.76，P = 0.001），差异有统计学意义（P = 0.001）（图1a）。DVT组的中位PFS为17.2个月（95%CI：4.47～29.93），低于无DVT组的中位PFS（28.7个月）（95%CI：6.19～51.21），差异无统计学意义（χ2 = 0.84，P = 0.361）（图1b）。

2.3 有症状DVT组与无症状DVT组卵巢癌患者OS比较

在随访期间，有症状DVT组的中位OS为21.5个月（95%CI：16.46～26.54），明显短于无症状DVT组37.9个月（95%CI：23.65～52.05），差异有统计学意义（χ2 = 6.59，P = 0.010）。见图2。

2.4 无DVT组分别与无症状及有症状DVT组卵巢癌患者OS比较

在随访期间，无DVT组的中位OS与无症状DVT组相比差异无统计学意义（χ2 = 3.29，P = 0.069）（图3a）无；DVT组OS明显长于有症状DVT组，差异有统计学意义（χ2 = 7.02，P = 0.008）无有症状（图3b）。

2.5 多因素生存分析

在控制了疾病分期、是否化疗的协变量后，进行多因素COX回归分析，提示有症状的DVT与卵巢癌OS下降独立相关。见表2。

3 讨论

静脉血栓栓塞已经成为恶性肿瘤的常见并发症，增加了腫瘤患者的死亡率及复发率，并严重影响生活质量[10]，其发生风险比非恶性肿瘤患者高7倍。超过20%的肿瘤患者会发生血栓事件[11]。卵巢癌患者深静脉血栓发生率较高[12]。本研究发现卵巢初诊时合并DVT比例为4.67%，较文献报道（5.6%）低[13]，可能因为以往的研究统计包含各阶段发生的DVT。有研究指出新辅助化疗并未增加卵巢癌患者静脉血栓发生率，常规的化疗方案对血栓形成的影响也较小[14]。探讨其发生机制，目前的研究发现卵巢癌细胞通过产生组织因子来激活凝血级联反应，并可导致高脂血症[15]。血栓调节蛋白，一种天然的抗凝血因子，其表达可能调节卵巢癌细胞的生长和迁移[16]。具有不同转移潜力的卵巢癌细胞黏附并活化血小板，而血小板和血小板释放介导卵巢癌细胞中的促生存和促血管生成信号[17]。文献报道卵巢癌患者中合并有症状DVT的比例为9.7%～16.6%，其中3.2%是发生在卵巢癌诊断前[6]。本研究对DVT的研究是选取卵巢癌初诊时作为时间截点，排除了术后或随访过程中继发性的DVT。这样屏蔽了治疗相关的DVT对卵巢癌预后影响的干扰。本研究发现，初诊时合并DVT明显降低了卵巢癌患者的总生存期，这与另一项阐述治疗前发生DVT对生存的负面影响的研究结果相符合[18]。尽管无症状DVT相对多见，但之前还没有研究阐述过无症状DVT对卵巢癌的临床影响。将患者分层后，发现对生存的负面影响仅限于有症状的DVT，无症状DVT患者的总生存期与未发生DVT患者的相似。在排除了肿瘤分期和治疗对预后的影响后，发现合并有症状DVT的卵巢癌患者总生存期下降。Cedars-Sinai Medical Center一项研究指出卵巢透明细胞癌初次治疗期间发生静脉血栓形成的患者复发风险增加3.9倍，死亡风险增加6.3倍。原因可能是涉及血栓形成的旁分泌回路促成更具攻击性的肿瘤生物学的可能性[19]。上皮性卵巢癌合并静脉血栓栓塞的患者死亡风险升高3.33倍[20]。相对于肿瘤细胞激活血液高凝状态，肿瘤相关的静脉血流阻塞可能在妇科肿瘤中起到更重要的作用[21]。泰国一项对2316例妇科肿瘤病例回顾性分析中指出有症状的卵巢癌患者中发生血栓形成的最常见的细胞类型是腺癌（中到低分化），占26.7%，这与本研究结论类似。其中合并DVT的中位PFS为11.5个月，DVT的中位OS为12.0个月[22]。但其OS及PFS均短于本研究，可能由于该研究选择的病例并未纳入无症状的DVT。

本研究利用回顧性病理对照分析证实了卵巢癌初诊时合并DVT为不良的预后因素，且主要体现在初诊时合并有症状的DVT降低卵巢癌患者的总生存期。不足之处在于随访时间较短、可能存在其他影响预后的因素，以及回顾性研究本身的缺陷，如数据资料的完整性和同质性差。本研究没有排除治疗开始后及随访中再发的DVT。对于无症状的DVT患者治疗后未再行影像学检查。未来更大样本、多中心、长时间、前瞻性的研究有待于进一步探讨两者间的关系，并进一步明确其发生机制。

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（收稿日期：2017-12-01 本文編辑：刘学梅）