二甲双胍对初诊2型糖尿病患者代谢指标影响的研究进展

鹿继璇 詹晓蓉

[摘要] 二甲双胍降糖已有将近60年的历史，多个糖尿病研究学会认为二甲双胍能够作为临床上2型糖尿病治疗的一线用药。因此，在给予生活方式管理的基础上，应用二甲双胍单药治疗是多数初诊2型糖尿病患者治疗的首选方案。近年来，二甲双胍除降糖以外的其他作用越来越被重视，已有很多研究证明二甲双胍对血压、血脂代谢及体重等指标也存在调控作用。本文在给予规范的生活方式（饮食和运动）的干预下，将二甲双胍对初诊2型糖尿病患者的相关代谢指标的影响作一综述。

[关键词] 二甲双胍；代谢指标；初诊；2型糖尿病

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）03（b）-0032-04

Research progress of Metformin on metabolic markers in newly diagnosed type 2 diabetic patients

LU Jixuan ZHAN Xiaorong

Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Heilongjiang Province， Harbin 150001， China

[Abstract] Metformin has been used as a hypoglycemic agent for nearly 60 years. A number of Diabetes Research Institute believes that Metformin can be used as first-line drugs in clinical treatment of type 2 diabetes. Therefore， based on the given lifestyle management， Metformin monotherapy is the most preferred regimen in the treatment of newly diagnosed type 2 diabetes patients. In recent years， Metformin has been paid more and more attention in addition to its hypoglycemic effects. Many studies have shown that Metformin also plays a regulatory role in blood pressure， lipids metabolism， body weight and so on. This article reviews the effects of Metformin on related metabolic parameters in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus under the influence of standardized lifestyle（diet and exercise）.

[Key words] Metformin； Metabolic markers； Preliminary diagnosis； Type 2 diabetes mellitus

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種合并多种代谢障碍的代谢性疾病。初诊2型糖尿病的患者若合并血压异常、血脂代谢紊乱等危险因素，会加速疾病进展。因此，目前治疗2型糖尿病的主要目标已由单纯的降糖治疗，渐渐转向以控制血糖为核心，对血压、血脂和其他代谢指标全面控制，从而防治心脑血管等各种并发症。作为当前治疗2型糖尿病的一线用药，与大多数现代药物不同，二甲双胍是来源于草药中的天然产物，并不是针对特定的途径或疾病机制而设计的[1]。有研究统计，全世界已有超过一亿人在服用。然而，尽管它已经在临床上使用了近60年，其分子作用机制仍备受争议，对于其是否会影响2型糖尿病患者的相关代谢指标也存在质疑。因此，基于对疾病早期全面调控的重要性，现就二甲双胍单药应用治疗初诊2型糖尿病对其相关代谢指标的影响进行综述，以期为临床医师在临床上对初诊2型糖尿病患者应用二甲双胍提供参考。

1 对血糖的影响

1.1 降糖机制

1.1.1 肝选择性的作用 二甲双胍的调控作用主要是减少肝脏葡萄糖的输出，其次是在外周组织（肌肉组织、脂肪组织）增加摄取率。二甲双胍能抑制糖异生，从而减少空腹肝脏葡萄糖[2-3]。在各种可能的机制中有包括胰岛素受体及其底物的磷酸化作用，在糖异生途径中关键酶（如：磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，果糖-1，6-二磷酸酶，葡萄糖-6-磷酸酶）的抑制作用和丙酮酸激酶的活化作用[4-5]。也有假设认为，可能是由于细胞膜去极化，肝脏内糖异生的底物（乳酸、丙氨酸）摄取减少。研究还发现，二甲双胍抑制线粒体的呼吸作用减少了进行糖异生所需要的能源供应[6-8]。

1.1.2 肌肉的作用 二甲双胍可以增强外周（主要在肌肉组织中）胰岛素介导的葡萄糖的摄取。应用二甲双胍治疗能够恢复参与胞内胰岛素信号级联反应的酶系统的活性，提高肌肉对胰岛素的摄取，增加胰岛素受体的活性，同时增加葡萄糖转运体-4的移动和运输活动，改善二甲双胍对外周葡萄糖利用率[9]。正如预期的那样，增加葡萄糖的摄取是通过细胞膜上葡萄糖转运的增加来实现的，尽管二甲双胍明确的细胞作用仍有待阐明。

1.1.3 AMPK激活剂 近年来，二甲双胍被发现能够刺激腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5-monophosphate-activated protein kinase，AMPK），AMPK抑制肝脏葡萄糖的产生，刺激肌肉组织的葡萄糖摄取，并且抑制脂肪合成，使它成为二甲双胍作用的理想介质[10-12]。然而报道表明，AMPK可以通过格列酮类激活，也可以通过二甲双胍激活，提高了AMPK的激活，可能是胰岛素增敏的非特异性结果。

1.2 降糖优势

对于2型糖尿病患者来说，二甲双胍与其他药物相比，具有更高的“性价比”。首先，作为单药治疗时，二甲双胍与磺脲类药物等相比，低血糖的风险显著降低；其次，在单药治疗效果不佳时，作为基础用药，二甲双胍可以与其他降糖药物联合使用，如磺脲类口服降糖药物、胰岛素以及近些年来应用较广泛的人胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide1，GLP-1）等。因此，在临床工作中，若无明显用药禁忌，对初诊2型糖尿病患者降糖治疗可首选二甲双胍。

2 对血压的影响

2.1 初诊2型糖尿病患者引起血压异常的机制

初诊2型糖尿病患者多数合并有高胰岛素血症。高胰岛素血症可能通过几个病理生理机制升高血压，包括胰岛素介导的肾钠重吸收增加，中枢交感神经系统的激活和血管平滑肌细胞增殖[13-14]，从而增加血管系统的血容量和血管阻力，导致高血压。另一方面，胰岛素具有直接的血管舒张特性，这可能会抵消其升压作用，胰岛素的扩血管作用与其调控作用有关，随着程度的胰岛素抵抗，降低血管扩张能力。

2.2 二甲双胍对初诊2型糖尿病患者血压调节的机制

在动物实验中，Majithiya等[15]对糖尿病合并高血压大鼠研究表明：二甲双胍不仅能够修复血管内皮功能，而且能够降低血压。另外，在一些基础研究中发现二甲双胍可能通过以下途径进行降压[16-18]，包括抑制α受体，介导交感神经末梢释放去甲肾上腺素和削弱血管平滑肌细胞对钙离子的应答。英国前瞻性糖尿病研究证明，与传统的饮食疗法相比，二甲双胍治疗能显著降低心血管疾病发生的风险[19]。但是在实际临床应用中，二甲双胍本身是否具有降压作用依旧存在争议。

3 对血脂的影响

3.1 初诊2型糖尿病患者的脂代谢异常特点

2型糖尿病患者突出表现的血脂谱特点主要为：胆固醇（total cholesterol，TC）升高，三酰甘油（triglyceride，TG）升高，高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）降低，低密度脂蛋白胆固醇（low-den？鄄sity lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高或正常[20]。近年来，对载脂蛋白的关注逐渐提高。已有报道指出与LDL-C和HDL-C相比，血浆载脂蛋白B（apoli？鄄poprotein B，ApoB）和载脂蛋白AI（apolipoprotein AI，ApoAI）作为动脉粥样硬化（atherosclorosis，AS）的危险指标更有意义，而ApoAI和ApoB则可以作为糖尿病合并冠心病（coronary artery heart disease，CHD）及AS的危险警示因子[21-22]。本研究通过临床对初诊2型糖尿病患者的观察，发现初诊患者已存在明显的脂代谢紊乱，并且类似于上述糖尿病血脂谱[23]。

3.2 二甲双胍调节初诊2型糖尿病患者脂代谢异常的机制

2型糖尿病患者的机体对胰岛素的敏感性降低，尤其包括肥胖、胰岛素抵抗以及高胰岛素血症者，极有可能引起血脂代谢紊乱[24]。有研究显示，肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是脂肪組织中主要表达的一种细胞因子，可刺激脂肪慢性分解。二甲双胍不仅能抑制高葡萄糖浓度诱导的基础脂肪分解，而且能抑制诱导的TNF-α或异丙肾上腺素的脂肪分解反应，使得循环中游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）降低，从而减轻胰岛素抵抗[25-26]。

然而，通过对文献的检索阅读可以发现，二甲双胍对血压及脂代谢的调节多在动物实验中进行论证分析，而对于这种多可能性的、复杂的调节机制，仍需要大量的临床实验和研究来证实。

4 对体重的影响

身体质量指数（body mass index，BMI）对于2型糖尿病来说是一项十分重要的风险因素。例如：每公斤体重的增长将增加近5%患糖尿病的风险。为大家所熟知，二甲双胍已经在许多研究证实对2型糖尿病患者有减轻体重的效果，鉴于此，甚至有些非2型糖尿病的肥胖人群也将二甲双胍作为一种减重药物[27-28]。并且在与其他药物联合使用时，能一定程度抵消某些药物的增重作用，尤其与胰岛素联合使用时，还能够相对减少胰岛素的使用量，从而降低低血糖风险，更好的控制糖化血红蛋白等指标。但是，在一些英国前瞻性糖尿病研究和糖尿病预防计划研究中，认为二甲双胍治疗2型糖尿病与最初的适当的体重减轻相关，随着时间的推移，这种减重效果会消失[29]。

5 对其他代谢指标的影响

除上述指标外，大量研究表明，二甲双胍还能够对2型糖尿病患者其他的代谢指标，如：肝功能、肾功能、纤溶系统等进行调节，从而对相关代谢性疾病进行治疗。而这些指标在初诊患者表现有或仅有轻度异常，往往是被临床医师及患者本人所忽视，从而会导致更多并发症的发生发展。二甲双胍还能保护纤溶凝血的平衡机制，显著改善多毛，抗肿瘤（如：乳腺癌、肺癌、肠癌、膀胱癌等），抗衰老，治疗多囊卵巢综合征，人类免疫缺陷病毒等疾病相关的某些代谢异常[30-32]。

6 小结与展望

综上所述，各种研究表明，对初诊2型糖尿病患者越早进行降糖、降压、降脂等多重危险因素的干预，越是能够显著降低心血管事件和死亡风险。因此，在给予规范生活方式（饮食和运动）的干预下，二甲双胍对初诊2型糖尿病患者相关代谢指标的干预是十分必要的。同时，与其他药物（如磺脲类、噻唑烷二酮类药物等）相比，二甲双胍是一种安全、经济、有效的治疗2型糖尿病的主要口服药物，除了它的降糖作用以外，其他方面的临床价值也不断的在被发掘，并已经有了一定的成效，但还是需要更多、更全面的临床实验研究来证实。

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（收稿日期：2017-11-16 本文編辑：刘学梅）