新一代广谱抗生素替加环素的专利解析

周 静，范鑫鑫

(1.国家知识产权局专利局专利审查协作湖北中心，湖北 武汉 430000；2.国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100000)

2005年6月，美国制药巨头惠氏(Wyeth)制药公司的新型广谱抗生素药替加环素(Tigecycline)获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，2010 年 11 月美国惠氏制药公司获得在中国销售的资格。

替加环素是一种新型广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性[1-5]，是甘氨酰四环素类中的首个药品。其化学名称为：(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，化学结构如下：

替加环素是目前治疗超级细菌最新的抗生素品种，目前高效低毒的抗生素非常少，因此全世界都在关注此品种。

基于行业发展需求，本文从原研企业惠氏制药公司的替加环素专利策略、替加环素专利申请现状角度出发，对替加环素相关技术进行了剖析。

1 替加环素专利策略

替加环素最早公开在美国氰胺公司(被美国惠氏制药公司收购)的美国专利US5494903、US5284963和US5529990中，分别保护化合物及其制备方法以及治疗用途。

原研企业惠氏公司对替加环素在中国的市场寄予厚望，对其化合物、制备方法、药物组合物、用途等进行了全面的专利保护工作，其最早在中国申请的替加环素专利是CN92112130.X，申请日为1992年10月3日，其原始权利要求请求保护化合物及制备方法，最终仅化合物的制备方法获得授权保护，授权公告日为2000年1月12日，其专利权于2012年10月终止。

核心专利CN93108134.3的原始申请文件请求保护化合物替加环素、制备方法和组合物，申请日为1993年7月1日，化合物替加环素、制备方法和组合物均授权，授权公告日为1997年3月12日，于 2010年9月专利权终止。

CN93109819.X的原始申请文件请求保护替加环素主环上的取代基经改造后的衍生物及其制备方法，申请日为1993年8月13日，化合物和制备方法均获得授权，授权公告日为2000年1月26日，专利权于2010年11月终止。

CN93116403.6请求保护主环上的取代基结构改造后的替加环素衍生物及其制备方法，申请日为1993年8月13日，其化合物和制备方法均授权，授权公告日为1997年3月26日，专利权于2010年11月终止。

CN93107916.0原始申请文件请求保护主环上的取代基结构改造后的替加环素衍生物及其制备方法，申请日为1993年7月1日，其化合物和制备方法均获得授权，授权公告日为1996年10月23日，于2010年9月专利权终止。

CN93106625.5请求保护一种替加环素的制备方法，申请日为1993年6月11日，授权公告日为1998年4月1日，专利权于2010年6月终止。

CN93107463.0 请求保护替加环素的制备方法，申请日为1993年6月17日，授权公告日为1998年3月11日，专利权于2011年6月终止。

惠氏公司除了对替加环素化合物、制备方法、药物组合物、用途等进行了保护外，还对晶体展开研究和专利保护，意在通过晶体专利对该药进行继续保护，该公司于2006年5月25日申请的专利CN101248038请求保护I～V型五种晶型。I晶型可以在二氯甲烷或(水/二氯甲烷的混合溶液)中制备，II晶型可以由I晶型在甲醇或(甲醇/二氯甲烷的混合溶液)中制备，II晶型的DSC显示其为水合物。III晶型、IV晶型和V晶型也分别由I晶型在不同的溶剂中制备得到。但是，最终获得授权的仅有I晶型及其组合物。

除惠氏外，目前主要由以色列特瓦制药(TEVA)公司和瑞士桑多斯(Sandoz AG)公司申请了多篇替加环素晶型专利，共有十多种晶型被保护，以色列特瓦制药公司于2007.04.24申请的CN101479235，已经授权一种晶型；宫宁瑞于2011年10月27日申请的CN102417465授权一种晶型及其制备方法；CN102746183的结晶水合物被授权，江苏奥赛康药业的CN102898325的晶体A和B及其制备方法被授予专利权；其他替加环素的国内晶体申请被驳回或已视撤；还有一些晶体专利申请(浙江医药股份有限公司新昌制药厂的CN107304173,江苏豪森的cn106431963、石药集团的CN103833590)尚在审查中。

另外，以色列特瓦制药公司的申请WO2008066935，该申请公开了16种替加环素的晶型；瑞士桑多斯公司分别申请了WO2008155405、WO2009062964、WO2009092680三件专利，一共公开了4种替加环素晶型及制备方法。

2 替加环素专利申请现状

替加环素是美国惠氏公司给予前期氰胺公司的研发成果开发出的新型高效低毒抗生素，包括国内申请人在内的多家企业对其合成方法进行了改进，其合成方法主要是以米诺环素为原料，经过对9位的硝化、还原和酰化反应得到替加环素，主要包括[6]：

第一种是US5675030报道的将9-氨基米诺环素或其盐在酸清除剂存在下进行氯乙酰化得到9-氯乙酰氨基米诺环素或其盐，再和叔丁氨反应得到替加环素：

第二种是WO2006130500报道的将盐酸米诺环素9位一锅法消化还原后得到9-氨基米诺环素或其盐，然后在水溶液进行酰基化反应得到替加环素：

上海来益生物药物研究开发中心的CN101450916B，江苏奥赛康药业的CN102391148B分别于2012年11月21日、2014年1月8日被授权，武汉启瑞药业的CN102276497A被驳回。我国国内药企在合成方法改进方面具备一定创新实力，因此可能是今后研发的热点。

根据ECCMID的数据显示，单一使用替加环素对全球重症监护病房的住院患者常见的感染具有广谱抗菌疗效。替加环素向医生们提供了一种新的、可在治疗初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素[7]，并且不需根据肾功能受损情况调整剂量，使用方便，每12h用一次即可。最常见的不良反应为恶心(29.5%)和呕吐(19.7%)。

国内巨大的商业市场，引来诸多国内制药厂商的加入，国内多家制药企业对替加环素进行了中国专利申请，申请数量排名靠前的有：江苏豪森、浙江医药股份有限公司、成都百裕科技制药有限公司、江苏奥赛康药业分别有8、5、4、4件申请。国内企业应密切关注替加环素相关专利的审查过程，重视合成方法、晶体和制剂等专利对市场的影响，避免或减少侵权风险；同时，可加强对替加环素结构改造的研发，寻找新的分子衍生物作为突破。

参考文献

[1]张小江.替加环素等14种抗菌药物对多重耐药菌的体外抗菌活性研究[J].中国感染与化疗杂志，2009，9(5): 365-368.

[2]Renteria M I,Biedenbach D J,Bouchillon S K,et al. In vitro activity of tigecycline against isolates collected from complicated skin and skin structure infections and intra- abdominal infections in Africa and Middle East countries: TEST 2007-2012[J].Diagn Microbiol Infect Dis,2014,79(1): 54-59.

[3]Sun Y,Cai Y,Liu X,et al.The emergence of clinical resistance to tigecycline[J].Int J Antimicrob Agents,2013,41(2): 110-116.

[4]张冀霞.替加环素对临床常见多重耐药菌的体外抗菌活性研究[J].中华检验医学杂志,2013,36(4): 308-311.

[5]Someya Y,Yamaguchi A,Sawai T.A novel glycylcycline,9-(N,Ndimethylglycylamido)-6-demethyl-6-deoxytetracycline,is neither transported nor recognized by the transposon Tn10-encoded metal-tetracycline/H+antiporter[J].Antimicrob Agents Chemother,1995,39(1): 247-249.

[6]胡 振.抗生素替加环素合成研究[J].中国抗生素杂志,2011,36(10):762-764.

[7]刘昱东.利奈唑胺、替加环素、达托霉素、头孢吡普等抗菌药物对MRSA的抗菌活性[J].中国感染与化疗杂志,2008,8(1):10-14.