转基因技术在生物制药上的应用与发展

董佳鑫　杨梅

【摘要】 随着转基因技术研究的深入，基因组信息的公开，转基因技术在生物制药中的应用越来越广泛。我国的基因工程药物产业现已经初具规模，但仍存在着自主知识产权的产品较少等问题。因此提高自主开发能力、进行产业升级是当前我国基因工程药物产业科学发展必经之路。

【关键词】 转基因； 基因工程药物； 科学发展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.9.091 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2018）09-0178-04

转基因技术（transgene technology）就是运用科学手段将从某种生物中人工分离和修饰过的基因，导入另一种生物中，引起生物体性状可遗传的改变，从而产生特定的具有优良遗传特性的物质。自1953年DNA双螺旋结构提出以来，特别是近十几年来，随着重组DNA技术的飞速发展，转基因技术异军突起，迅速渗透到工业、农业、医疗、环保等诸多领域，也给工农业生产和国民经济的发展带来了巨大的冲击和深远的影响。

基因工程在现代药物研发中的应用越来越广泛，其与酶工程、细胞工程构成了现代生物制药的三大基石。利用基因工程技术将目标基因引入宿主细胞，通过纯化宿主细胞的过表达产物得到的药物，即为基因工程药物。

1 基因工程药物的发展历史

自从1982年世界上第一个基因工程药物——重组人胰岛素，经美国FDA批准上市以来[1]，基因工程药物飛速发展。这主要是得益于现代医学以及分子生物学、分子遗传学等生物学的突破。尤其是近20年以来，各大药企纷纷砸重金布局生物医药，使得基因工程药物不断问世[2]。

我国基因工程药物的研究起步于1980年，于1989年第一个拥有自主知识产权的基因工程药物——干扰素a-1b批准上市。虽然我国的基因工程药物研究起步较晚，但随着国家政策的积极引导、市场的巨大需求及研发能力的增加，现在已取得了突破性进展[3]。尤其在近年来在肿瘤界大火的单克隆抗体及免疫治疗等领域，我国的许多药企已然处于世界前列，获得了各界肯定[4]。

2 基因工程药物的应用

基因工程药物因其疗效好、副作用小、应用范围广泛，而成为大家争相投资研究开发的热点，近年来大量的基因工程药品连续问世，年产值达数十亿美元[5] 。美国FDA目前已批准116种基因工程新药上市，目前处于Ⅰ～Ⅲ期临床试验、涉及200余种疾病的基因工程新药还有300多种[2，6，7]。这些基因工程药物大多数利用转基因技术将天然活性蛋白的编码基因插入微生物或者哺乳动物细胞进行生产，而少数的插入到植物细胞生产。根据受体细胞类型的不同，基因工程药物分为微生物基因工程药物，动物基因工程药物和植物基因工程药物[8]。下面以具体的实例来看基因工程药物在微生物、动物、植物中的具体应用。

2.1 微生物基因工程药物的应用

胰岛素是一种蛋白类激素，是由动物胰腺的胰岛β细胞分泌。胰岛素作为机体内唯一降低血糖的激素，自1921年被发现并用于治疗糖尿病以来，为糖尿病的治疗翻开了崭新的一页。胰岛素的发现对于糖尿病的治疗是划时代的，数以万计的糖尿病患者的生命因此得到挽救。

1921年，加拿大科学家Banting和Best首次从狗的胰腺中发现胰岛素。动物胰岛素最早于1922年应用于糖尿病的临床治疗[9]。然而，动物胰岛素并不是万能的，比如获取效率低下（一个胰岛素患者一年需要数十至上百头动物的胰岛提取物）、不能真正模拟人体生理性胰岛素（容易反复发生高血糖和低血糖，出现胰岛素抵抗）、容易发生过敏反应（由于与人最接近的猪胰岛素与人胰岛素存在1～4个不同的氨基酸，注射后易发生注射部位皮下脂肪萎缩或增生等过敏反应）。因此，20世纪90年代末，科学家通过对胰岛素的结构分析，研制出更适合人体生理需要的新型的胰岛素——胰岛素类似物。1982年，第一个利用微生物基因工程技术生产的重组人胰岛素获批[9]，1996年，第一个胰岛素类似物——赖脯胰岛素（优泌乐）获批上市。自此，基于转基因技术的重组人胰岛素因其疗效好、成本低，逐渐取代源于动物的胰岛素，为糖尿病患者提供了更多的选择，成为普通老百姓、甚至是穷人也用得起的药物。

我国于1965年在世界上首次人工合成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素，于1998年成功研制出第一支具有自主知识产权的基因重组人胰岛素制剂“甘舒霖”[10]。

2.2 动物基因工程药物的应用

于2006年批准上市的Atryn，是全球第一个通过动物乳腺生物反应器生产的动物基因工程药物。Atryn的活性成分为重组人抗凝血酶Ⅲ，具有抑制血液中凝血酶活性的作用，用于预防遗传性抗凝血酶缺陷患者围生期手术时血栓栓塞事件。

Atryn通过山羊乳腺生物反应器生产的原理，是将人的抗凝血酶Ⅲ基因置于乳腺特异性调节序列之下，并使重组DNA在山羊的乳腺中表达，通过回收山羊的乳汁获得具有人抗凝血酶Ⅲ生物活性蛋白并被用作制药等[11]。

2.3 植物基因工程药物的应用

首个获批的基于植物细胞表达系统的药物——Elelyso，采用基因工程改造的胡萝卜细胞生产。于2012年获批的Elelyso，主要成分是葡糖脑苷脂酶，是一种酶替代疗法，用于治疗1型戈谢病[12]。

但相对于胡萝卜等其他转基因植物，目前研究最多、技术最为成熟的转基因植物其实是烟叶。这主要是由于烟叶容易感染烟草花叶病毒，需要的目标基因可以插入到烟草花叶病毒载体中，从而使得目标基因在烟叶中表达生产生物药。但是利用转基因烟叶生产生物药这一点被大众所熟知，很大程度上却得益于臭名昭著的埃博拉病毒。2014年埃博拉病毒大爆发时，美国加州的Mapp Biopharmaceutical公司却在这场危机中大放异彩，该公司的试验性新药Zmapp治好了在非洲利比亚感染了埃博拉病毒的两位美国人。这个尚未获批上市的新药Zmapp的有效活性物质就是埃博拉病毒的中和性抗体，是通过转基因烟叶生产的植物基因工程药物[13]。

3 基因工程药物的发展现状

我国基因工程药物起步于20世纪70年代初，相对于世界发达国家来说，我国基因工程药物起步较晚[14]。但经过多年的不懈努力，我国基因工程药物研究取得了突破性进展，成为21世纪最为活跃的产业板块。尤其是近年来随着国家对于基因工程药物的大力支持，特别是“十二五”规划期间，通过“推动我国生物产业规模”，我国在基因工程药物这一领域发展迅速，在生物技术、人才、资金等方面已经逐步缩小了与先进国家的差距[15]。通过多年的发展和市场竞争，我国的基因工程药物产业已逐步形成了比较完善的上下游产业链和产业集群，大幅度提升了生物制药领域生产效率。据相关部门估计，未来我国基因工程药物领域发展前景十分广阔，年增长率将不低于25%，年生产总产值将超过20亿元人民币[16]。与此同时，我们也应清醒地认识到，我国目前的基因工程药物产业仍然存在着许多问题，如基因工程药物模仿多于创新，约40%的销售额来自仿制药[17]，等等。可以说，目前我国的基因工程药物产业，机遇与挑战并存。

3.1 基因工程药物的发展机遇

3.1.1 宏观政策支持 宏观政策方面，《国民经济和社会发展第十二个五年规划纲要》确立将生物医药产业作为新型产业，提出将其作为“国民经济增长的强大推动力”，进一步“推动我国生物医药产业规模” [18]。“蓝皮书”“863”等的出台也表明我国足够重视基因工程制药产业，并且已经逐渐打开了生物医学的大门。国家层面对基因工程制药产业的政策支持，加大了国家的科技投入、资金投入，简化审批手续，推动投资主体多元化，为各类市场主体参与投资创造宽松环境等方面。

3.1.2 人才及基因信息的大力发展 人才方面：由于生物技术的高新技术的特点，我国非常重视这项技术的人才培养，目前我国加大了生物技术人才的培养及引进力度，特别是高新生物制药人才，使得物制药人才的规模与数量不断壮大。基因信息方面：随着人类基因组图谱绘制完成，人类基因序列通过基因数据库向公众完全开放，在人类基因信息面前，人人平等，我国的基因工程药物有望以此为新的起点，充分发挥我国遗传资源优势，从宝贵的人类基因信息中寻找药物靶点，开发新药，与国外制药业展开竞争，以人类功能基因组研究为重点，开发出具有自主知识产权的药物，是发展我国生物技术医药产业的一条主要途径[19]。同时，做好生物仿制药也是我国生物制药行业的一大发展方向。目前许多百姓急需、市场空间大的跨国公司生物技术药品专利即将到期[20]，是我们做好仿制的好机会。我们要抓好机会，缩短开发时间，降低研发及生产成本。

3.1.3 市场充足、需求巨大 我国人口众多，随着经济发展，居民收入水平的提高，人们对于健康水平、生活质量越加关注，对于生命健康领域的生物技术产品，尤其是医药，有着巨大的需求。由于我国经济发展的空间还很大，人们对药、保健品、生命养护等基因技术产品也会有更大的需求。

3.2 基因工程药物的发展问题

自1989年第一个拥有自主知识产权的重组干扰素a-1b上市以来，我国的基因工程药物产业发展迅速，已经形成北京、上海、江苏、浙江为中心的产业集群，并形成了比较完善的上下游产业链。目前，经过20年的技术积累及跨国公司对基因工程药物市场的培育，我国基因工程药物产业也进入了发展快车道。技术人才方面，随着国家政策的引导，特别是中组部“千人计划”的实施，全球范围内大量的生物技术领域的“海归”回国创业，也催动着我国基因工程药物产业的快速发展。药物价格方面，我国的仿制基因工程药物价格，约为进口药物的三分之一左右[21]。价格上的优势可以快速打开国内市场，惠及广大患者。

但与技术先进的西方国家相比，我们需要清醒地认识到，我们仍然存在很大的差距，其主要包括的问题是：企业数量多但规模普遍较小、缺少自主创新能力、人才储备较弱及缺少完善的管理机制。基因工程药物产业由于其自身的特点（高投入、高风险、高回报），属于资金及技术密集型行业，因此国内的大部分企业更倾向于购买专利来进行生产，缺乏具有自主知识产权的产品占领国际市场的能力较弱。

4 我国基因工程药物产业的发展趋势

欧美是新药研发的领头羊，在药物的研发、生产、审批等方面都走在世界的前列。我国也要立足当前基因工程药物产业发展存在的问题，积极进行行业的升级及优化，促进基因工程药物产业朝着更加理想的方向发展和进步。

4.1 产研一体化发展

产业化路径不明朗，造成的研发浪费，是目前制约基因工程制药技术向生产实践转化的关键因素。如我国自1985年“乳腺生物反应器”提出以来，国家积极支持这方面的研究工作，属于较早开展动物基因工程药物的国家之一。但实际的情况却并不容乐观，到目前为止，国内11家相关单位的研究工作还基本尚处于基础研发阶段，更别说成品药物上市。究其原因，与我国产业化路径不明朗，企业、高校及政府合作不通畅有关。引导我国生物制药产业朝着产研一体化方向发展，需要做到：（1）政府层面，加快有关基因工程药物的审批、准入机制，明确市场前景，吸引社会资本进入；（2）实现高校与生物制药企业之间的有效合作，不断优化产能效率，形成可产业化的构建流程。

4.2 产业升级化发展

一味购买专利生产，只会让我们沦为世界工厂，而产业升级化发展，是我国基因工程药物产业健康持续发展的必然趋势。具体来说要做好以下两个方面：其一，立足技术创新，我们要充分利用基因组信息，从宝贵的人类基因信息中寻找药物靶点，利用高效的转基因技术进行药物开发，以此形成更加全新高效的生物制药开发体系，对此國家出台了大量的优惠政策，保障生物制药企业顺利进行产业优化升级，提升企业研发素质和能力；其二，做好专利战略，企业要有长远发展的战略性专利策略，通过对专利的制度、技术、情报信息进行分析，找准公司的定位，把握公司的核心竞争力，打好专利战，以便在国际生物制药市场上占据一席之地。

随着转基因技术研究的深入，转基因技术在制药业中的发展前景越来越广阔，而且人类基因组计划的完成，更有利于帮助我们确定疾病发生和发展的重要靶标以及寻找更多的有效治疗药物。所有这些，都有助于基因工程药物的开发及临床应用，为肿瘤、心血管、和代谢性疾病等患者带来康复的希望。同时，我们也要加强我国的基因工程药物产业升级，走全面、协调、可持续发展的道路，促进我国医药领域的快速发展，为人类的健康提供更加坚实的保障。

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（收稿日期：2018-03-05）