维生素K对骨质疏松症的研究进展

郭彬 胡雪松 彭方毅

[摘要] 维生素K（VK）是一类人体必需的天然营养素，在调节骨代谢过程中发挥着促进骨矿化和抑制骨吸收的作用。本文着重论述了VK在骨代谢调节中的作用机制、动物实验及临床试验研究，以及维生素 K 在防治骨质疏松症中的重要作用，为临床治疗骨质疏松症提供客观可行的依据。

[关键词] 维生素K；骨代谢；骨质疏松；综述

[中图分类号] R681 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）03（a）-0047-04

[Abstract] Vitamin K （VK） is a kind of essential natural nutrient of human body. It plays a role in promoting bone mineralization and inhibiting bone resorption in regulating bone metabolism. This article focuses on the mechanism of VK in the regulation of bone metabolism， animal experiments and clinical trials， as well as the important role of VK in the prevention and treatment of osteoporosis， to provide objective and feasible basis for clinical treatment of osteoporosis.

[Key words] Vitamin K； Bone metabolism； Osteoporosis； Review

骨質疏松症是以骨量减少及骨组织细微结构损害为主要特征，进而引起骨质脆性升高和骨折发生率提高的一类疾病，是最常见的代谢性骨疾病[1]。有流行病学研究显示，全球现有的骨质疏松症患者已经超过2亿人[2]。而在我国，骨质疏松症的发病率更加不容乐观，仅50岁以上的男性发病率就达14.4%，而女性的发病率更是高达五分之一，如果将统计范围缩小为60岁以上老年人群，其发病率还在进一步提高[3]。由于其高发病率和潜在的骨折风险，骨质疏松症已经被认为是严重的社会公共健康问题，并引起广大医疗工作者的广泛重视。

目前用于骨质疏松症的主流药物或非药物有三类：一是钙片、维生素D等，因其具有促进骨矿化的作用被归为一类；二是雌激素、降钙素、双磷酸盐等药物，因其具有抑制骨吸收的作用被归为一类；三是甲状旁腺激素等药物，因其具有促进骨形成的作用被归为一类[4]。而VK在20世纪90年代首次被用于骨质疏松症患者，多年来科学工作者对VK用于骨质疏松症的机制、疗效及安全性做了大量研究，目前发现VK能从多方面对骨质疏松症患者发挥作用，其作用机理较为复杂，现将VK治疗骨质疏松症的研究进展综述如下：

1 VK的体内分布及活性差异

天然存在的VK可分为VK1和VK2，VK1在绿色植物与油脂中含量丰富，在人体主要选择性分布在肝脏中，VK2在纳豆、奶酪中含量较丰富，但是由膳食摄入的VK2严重不足，其可靠来源通常是依靠肠道细菌合成，主要分布在肾脏、胰腺、骨等肝外组织。VK1在人体内的利用程度是比较低的，而VK2根据其侧链上异戊二烯结构长短可细分为14种，并且具有生理功能广泛，生物活性高的特点[5]，VK2在人体内的利用率明显高于VK1，事实上人体内的VK1往往会通过转化成为VK2而提高利用率。

既往对VK的研究往往集中于对凝血功能的影响，近几十年来发现VK和人体的许多生理功能有关，包括抑制肿瘤细胞、抗动脉粥样硬化等，特别是能通过促进骨矿化、抑制骨吸收等多方面调节骨代谢。

2 VK在骨代谢调节中的作用

骨质是通过破骨细胞不断破坏旧骨，成骨细胞参与重建新骨两者动态平衡来保持的。在保持和调控骨代谢的过程中，VK能通过细胞、分子和基因等多种层次来促进骨矿化，抑制骨吸收，从而起到治疗骨质疏松症的作用，下面详诉其作用机制。

2.1 VK促进骨矿化

VK是谷氨酸γ-羧化酶的辅酶，它能将骨钙素（OC）中的谷氨酸残基羧化成γ-羧化谷氨酸残基，经过羧化的OC不但对钙盐有强大的结合力，使钙盐快速沉积，进而加速骨矿化，而且可以增加成骨细胞活性[6]。由于未羧化的骨钙素无法结合钙盐，因此血浆中未羧化骨钙素（ucOC）占总骨钙素的比值大小是判断骨质疏松症的重要标准[7]。有研究对骨质疏松症患者连续补充2年VK，发现补充VK组患者OC水平明显升高，ucOC水平明显降低，且骨折发生率明显降低，腰椎骨密度明显升高，说明VK能通过羧化ucOC促进骨矿化[8]。

VK还参与类固醇异质物受体（SXR）介导的转录调节，主要是在成骨细胞中提高Tsk、Matn2、CD14和Msx2等靶基因的表达，起到了聚集胶原蛋白，增加成骨细胞数量，提高成骨细胞活性的作用，同时抑制Fas在成骨细胞中的表达，抑制成骨细胞凋亡，维持成骨细胞数量，促进骨形成[9]。在动物实验中，人为敲除SXR的小鼠在其他条件控制不变可发现骨密度下降，说明SXR介导的转录调节起着促进骨矿化的重要作用[10]。

2.2 VK抑制骨吸收

VK不但能促进骨矿化，同时也能从多角度抑制骨吸收，其作用机制较为复杂，根据现有研究结果，可概括为以下几方面：一是VK能直接诱导破骨细胞凋亡，且细胞凋亡数量可以随着VK使用时间的增加而显著增加，因此从根本上抑制了骨吸收；二是VK能抑制前列腺素2和环氧化酶2的合成，从而间接抑制破骨细胞，降低骨吸收；三是VK可以使蛋白激酶C（PKC）的表达能力下降，而有研究证明，在破骨细胞培养液当中加入VK后，随着PKC表达能力的下降，破骨细胞的数量和活性均受到明显抑制[11]；四是VK能通过抑制某些促进骨吸收的活性成分，例如白介素-1（IL-1），IL-6等，从而减少了骨吸收；五是VK虽然本身对骨基质细胞没有保护作用，但是它可以通过抑制组织蛋白酶的合成，从而明显减轻了骨基质被溶解、破坏的程度，也就减少了骨吸收。

3 VK动物实验

谢煜等[12]研究发现，将VK用于治疗去双侧卵巢造模而成的绝经后骨质疏松雌性大鼠，2个月后发现大鼠骨密度增加，骨小梁形态改善，同时IL-6明显降低，OC明显升高，说明VK对绝经后骨质疏松大鼠效果良好，其机制和VK促进骨矿化、抑制骨破坏有关。有研究将VK联合维生素D3用于去卵巢造模的骨质疏松大鼠，作用14周后发现VK及维生素D3均能提高实验大鼠骨密度，且两者联合用药效果更佳，VK同时还能预防血管钙化，治疗全程未见凝血系统副作用出现，安全性高[13]。还有学者发现VK能促进去卵巢大鼠OC羧基化，增加骨胶原蛋白和骨密度，并且能改善骨小梁形态，有利于减少骨折发生率。有研究将糖皮质激素应用于大鼠，发现使用激素的大鼠成骨功能被抑制，皮质骨侵蚀现象严重，骨密度明显下降，而对这些大鼠使用VK后，皮质骨侵蚀现象被抑制，说明VK对糖皮质激素导致的骨质疏松症有促进恢复的作用[14]。Nagura等[15]在饲料中加入VK后喂食人工造模而成的骨质疏松大鼠，3个月后发现大鼠的OC水平明显增加，骨吸收标志物I型胶原C端肽（CTX-I）明显降低，破骨细胞活化因子水平较对照组降低，骨保护素水平升高，骨密度值升高，说明VK能够减少骨吸收。Bauer等[16]在饲料中加入VK后喂食正常大鼠，2个月后处死老鼠后发现大鼠成骨细胞DNA活跃程度及数量均明显升高，且血清骨碱性磷酸酶、骨钙素水平较未加入VK组均明显升高，说明VK通过提高成骨细胞的活跃程度及数量，促进骨形成。

4 VK临床实验

自从VK用于骨质疏松症以来，研究表明VK能有效增加骨密度，减少骨折发生率，对各种原因引起的骨质疏松有治疗作用，且联合其他抗骨质疏松藥效果更佳。

4.1 VK用于骨质疏松

庄焕雄等[17]将VK用于妇女绝经后骨质疏松症患者，发现VK治疗组治疗6个月后，较对照组其骨破坏指标明显下降，骨形成指标明显升高，且腰椎、髋部骨密度明显升高。说明VK能通过促进骨形成，抑制骨吸收，从而有效提高绝经后骨质疏松症患者骨密度。虞陆超等[18]研究了不同剂量下VK的治疗骨质疏松症的疗效。甲组骨质疏松症患者每天给予100 μg剂量VK，乙组骨质疏松症患者每天给予50 μg剂量VK，丙组作为对照组不额外给予VK。连续补充VK 12、18个月后检测三组患者骨密度、CTX-I及OC。结果发现不论时间在12个月还是18个月，甲乙两组患者的骨密度及OC均明显高于丙组，CTX-I明显低于丙组。而就甲乙两组而言，甲组患者的骨密度及OC均明显高于乙组，CTX-I明显低于乙组。说明VK能通过优化提高骨转换指标，从而明显增加骨质疏松症患者的骨密度，同时说明了以100 μg/d的剂量治疗骨质疏松症的临床效果更好。Bai等[19]利用Meta分析对大量纳入标准的对照研究进行了数据分析，发现VK能够减缓骨密度下降，骨折发生率也同时下降。

还有研究表明，VK对于某些继发性骨质疏松症，如类风湿性关节炎、糖尿病、糖皮质激素治疗等多种原因引起的骨质疏松症同样具有一定的治疗作用。国内亦有相关报道，有学者将VK用于老年2型糖尿病患者，作用6个月后发现治疗组腰椎及股骨骨密度均有所增加，且胰岛素抵抗指数下降，说明VK能用于糖尿病骨质疏松症患者，且能改善胰岛素抵抗。说明VK对激素诱导性骨质疏松症是有疗效的[20]。

但也有少量研究对VK对骨质疏松症的效果提出了疑问。Mahdinia等[21]同样研究了VK对绝经后骨质疏松症，发现治疗组较对照组其股骨骨密度有所升高，但是腰椎骨密度未见明显升高。Kodama等[22]在用5 mg/d VK用于骨质疏松症的研究中发现，虽然患者血清ucOC降低，但是其腰椎及髋部骨密度均未得到任何有益改善。这些疑问说明VK对骨代谢的机制研究可能仍有不足，VK对骨质疏松可能仍存在不确定因素，大规模、多中心、随机双盲临床对照研究有助于进一步明确VK治疗骨质疏松症的确切疗效。

4.2 VK与其他抗骨质疏松药物联用

有学者将钙片、VK及维生素D3联合应用于绝经后骨质疏松妇女，结果发现治疗组患者ucOC水平明显降低，骨密度明显增高，骨折发生率也同时下降，说明将VK与钙片、维生素D3联合应用于骨质疏松症患者是有效的[23]。还有学者研究了VK和钙尔奇D联合应用的疗效，即对照组连续口服钙尔奇D片3个月，治疗组在此基础上加用VK，治疗周期结束后，发现治疗组的骨密度值较对照组显著增加，治疗组CTX-1值较对照组显著下降，说明对老年骨质疏松患者，钙尔奇D联合VK的效果更好[24]。Donaldson等[25]联合使用VK与阿仑磷酸盐1年后，44名绝经期妇女的股骨颈骨密度进一步增加，ucOC下降，OC增加；而单独使用阿仑磷酸盐组ucOC下降，OC不变，骨密度增加。有研究将符合纳入标准的骨质疏松症患者分为A、B两组，A组给予维生素D及钙尔奇D；B组在A组基础上加用VK2。A、B两组在治疗12个月后，结果发现两组各部位骨密度均较治疗前明显增高，且B组骨密度较A组同期比较增高幅度更大；B组治疗前后对凝血常规结果无明显差异；说明VK2能够有效增加患者的骨密度，治疗剂量内对凝血功能未见不良影响，且维生素D，钙剂联合VK对骨质疏松症疗效更好[26]。

以上临床研究说明了VK具有强大的调节骨代谢作用，能够与现有抗骨质疏松一线用药联合应用，并能起到协同增效作用，表明了VK在骨代谢环节具有基础而重要的调控作用。

5 总结

根据国内外现有研究表明，VK对骨质疏松患者，能够从多方面促进骨形成，抑制骨吸收的作用，动物实验及临床试验证明，VK对多种原因引起的骨质疏松患者均有效，能够与现有抗骨质疏松一线用药联合应用，并能起到协同增效作用。我国正在快速迈入人口老年化社会，目前国内骨质疏松症患者已达9000万，并且还在呈现出逐年增加的趋势，骨质疏松症正在严重危害我国老年人口的身体健康，也带来了重大社会公共健康问题。现有临床研究中，VK表现出了良好的疗效，且安全性高，副作用小，与其他抗骨质疏松药物联合使用疗效更佳，这对我国进一步开展防治中老年人骨质疏松症的工作有重要的临床意义，VK也有望成为骨质疏松症的首选。

当然也应该认识到，现有少量研究对VK用于骨质疏松症的效果也提出了疑问，且大部分研究均存在着样本量小，未控制饮食摄入VK等问题，对VK用于骨质疏松症的可靠性提出了挑战，因此目前VK尚且无法成为骨质疏松症患者的首选。未来仍需加快加深VK在骨代谢中的机制研究，尽快开展大规模、多中心、随机双盲临床对照研究，使VK真正成为骨质疏松症患者的首选方法。

[参考文献]

[1] 赵斐，张一娜.华法林引发骨质疏松症的发病机制及治疗策略[J].中华老年多器官疾病杂志，2016，15（10）：796-800.

[2] 杨国安，王永福.维生素代谢与骨病[J].包头医学院学报，2015，31（9）：147-149.

[3] 王琳，馮淑芝，张蕴，等.健康管理在老年人2型糖尿病并存骨质疏松治疗中的作用[J].中华老年医学杂志，2016， 35（11）：1212-1216.

[4] 张月雷，丁浩，高悠水，等.VK参与骨代谢研究进展[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2015，8（3）：251-255.

[5] 严帮吉，余能，张一弓，等.自拟补肾壮骨方治疗老年骨质疏松症48例[J].中国中医药科技，2016，23（3）：370-371.

[6] 刘渝波，沈超，邹军等.补充营养素及服用药物对骨代谢的影响[J].中国老年学杂志，2016，36（17）：4361-4364.

[7] 郑晓东.中西医结合治疗甲状腺功能亢进症及对患者骨代谢指标和骨密度的影响[J].中国医药科学，2017，7（7）：27-30.

[8] 徐陆晨，李运峰.骨质疏松性骨折药物治疗的研究进展[J].中国骨质疏松杂志，2017，23（7）：947-953.

[9] 黄研生，牛兴邦，史少岩，等.贫血与骨质疏松相关性的研究进展[J].中国全科医学，2017，20（15）：1911-1914.

[10] 李锦军，陈浩，唐海，等.老年骨质疏松人群维生素D缺乏与跌倒风险关系的研究[J].临床和实验医学杂志，2017，16（5）：482-485.

[11] 徐明义，张平.骨质疏松症的物理治疗研究进展[J].中国骨质疏松杂志，2017，23（9）：1245-1249.

[12] 谢煜，姚珍薇.VK抗去势后大鼠骨小梁骨质疏松形态的实验研究[J].重庆医学，2007，36（18）：1845-1847.

[13] 侯文芳，肖文华，洪天配，等.骨质疏松症相关标志物实验室检查的发展与展望[J].中华检验医学杂志，2017， 40（11）：835-838.

[14] 王耿杰，倪连红，马良赟，等.骨质疏松性骨折预测方法的研究进展[J].东南国防医药，2017，19（5）：513-516.

[15] Nagura N，Komatsu J，Iwase H，et al. Effects of the combination of vitamin K and teriparatide on the bone metabolism in ovariectomized rats [J]. Biomed Rep，2015， 3（3）：295-300.

[16] Bauer NB，Khassawna TE，Goldmann F，et al. Characterization of bone turnover and energy metabolism in a rat model of primary and secondary osteoporosis [J]. Exp Toxicol Pathol，2015，67（4）：287-296.

[17] 庄焕雄，陈东峰，徐孟凡，等.VK2对绝经后骨质疏松症的防治作用及血清组织蛋白酶K影响[J].中国骨质疏松杂志，2017，23（5）：627-630，651.

[18] 虞陆超，程晏，周强，等.VK对骨质疏松症患者特征性的骨转换指标、骨密度的影响[J].中国实验诊断学，2016， 20（10）：1690-1693.

[19] Bai Y，Guo SD，Deng H，et al. Effectiveness and safety of oral anticoagulants in older patients with atrial fibrillation：a systematic review and meta-regression analysis [J]. Age Ageing，2018，47（1）：9-17.

[20] 韩阳，李傲航，叶卫丰.2型糖尿病并发骨质疏松与NLR、RDW和MPV的关系[J].临床和实验医学杂志，2017， 16（17）：1734-1736.

[21] Mahdinia E，Demirci A，Berenjian A. Production and application of menaquinone-7 （vitamin K2）：a new perspective [J]. World J Microbiol Biotechnol，2017，33（1）：2.

[22] Kodama Y，Okamoto Y，Kubota T，et al. Effectiveness of vitamin K2 on osteoporosis in adults with cerebral palsy [J]. Brain Dev，2017，39（10）：846-850.

[23] 周迎春，黄俊远，魏秋实，等.绝经后骨质疏松症生物标志物的应用进展[J].中华检验医学杂志，2017，40（11）：852-855.

[24] 贾文斌，刘超，邹燕，等.抗骨质疏松治疗药物研究的新进展[J].药学实践杂志，2017，35（6）：490-494，542.

[25] Donaldson CJ，Harrington DJ.Therapeutic warfarin use and the extrahepatic functions of vitamin K-dependent proteins [J]. Br J Biomed Sci，2017，74（4）：163-169.

[26] 申浩，赵海燕，魏戌，等.骨代谢标志物在骨质疏松症中医药诊疗中的应用研究进展[J].中国骨质疏松杂志，2017， 23（10）：1386-1390.