HBsAg阴转的慢性乙型肝炎并发肝癌的危险因素分析

陈定贵，郑中伟，龙春梅，钱贤峰，陈晓奇(江苏省常州市第三人民医院消化内科，江苏 常州 213001)

慢性乙型肝炎(乙肝)患者血清HBsAg阴转往往提示临床预后良好，是最接近治愈的状态，但部分患者仍可进展为原发性肝癌(HCC)。对我院诊治的40例HBsAg阴转的慢性乙肝炎并发HCC患者临床资料进行回顾性分析，旨在探讨此类患者发生HCC的危险因素，为临床的预防提供研究思路。

1 资料与方法

1.1一般资料：收集2009年6月～2017年1月我院收治的40例HBsAg阴转的慢性乙肝并发HCC患者为观察组，其中男36例，女4例，平均年龄(60.9±8.2)岁。慢性乙肝及乙型肝炎肝硬化的诊断符合2015年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[1]，HCC的诊断符合2001年修订的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[2]。选取同期的33例HBsAg阴转的非HCC患者为对照组，其中男22例，女11例，平均年龄(50.1±11.8)岁。

1.2方法：肝功能采用Olympus AU2700全自动生化分析仪检测，甲胎蛋白(AFP)：采用化学发光法检测。HBV血清学标志物检测采用ELISA法检测，试剂盒购自中山大学达安基因定量试剂检测。血清HBV DNA采用荧光定量PCR法检测，以HBV DNA <103copies/ml为阴性标准。腹部彩超采用美国GE公司彩色多普勒超声诊断仪检测。

2 结果

2.1两组患者临床资料比较：单因素分析表明，男性、HBsAg阴转年龄>50岁、肝硬化史、肝癌家族史、HBV DNA(+)等5个因素与肝癌的发病具有相关性(P<0.05)。见表1。

2.2两组患者临床资料比较：多因素logistic回归分析表明，肝癌的独立危险因素包括HBsAg阴转年龄>50岁、肝硬化史及肝癌家族史(P<0.05)，见表2。

组别例数男性[例(%)]HBsAg阴转年龄>50岁[例(%)]长期饮酒史[例(%)]糖尿病[例(%)]抗病毒治疗[例(%)]肝硬化史[例(%)]肝癌家族史[例(%)]观察组4036(900)30(750)26(650)8(200)18(450)22(550)14(350)对照组3322(66．7)12(36．4)20(60．6)6(18．2)22(66．7)8(24．2)1(3．0)P值0014000106990844006400080001组别抗-HBs(+)[例(%)]HBVDNA(+)[例(%)]ALT(x±s，U/L)AST(x±s，U/L)ALB(x±s，g/L)观察组21(52．5)15(37．5)827±928893±902386±61对照组24(72．7)5(15．2)924±1067891±314393±21P值00770033067909890513

表2多因素logistic回归分析结果

变量BWaldP值OR95%CI男性11232345012630740730～12943HBsAg阴转年龄>50岁-12134140004202970092～0956肝硬化史-12724535003302800087～0904肝癌家族史-25634687003000770008～0785HBVDNA(+)-02800151069807560184～3109

注：B为标准化回归系数；Wald为检验值；OR优势比；CI为可信区间

3 讨论

国内外多个指南均将慢性乙肝的抗病毒治疗终点分为三种：理想的终点、满意的终点与基本的终点，其中HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换属于理想的治疗终点[1，3]。HBsAg阴转后大部分患者预后良好，通常表现为生化学、病毒学及肝脏组织学的改善，但近年来也有临床证据表明部分患者会发生HCC。据报道[4]，慢性乙肝患者HBsAg阴转后发生HCC比例在西方国家约0%～0.31%，在亚洲国家为1.3%～20%。因此，对HBsAg阴转的慢性乙肝并发HCC患者的高危因素进行分析，有助于临床开展有针对性的筛查工作。

Yuen MF等对298例HBsAg阴转的慢性乙肝患者研究后指出，HBsAg阴转的年龄与HCC密切相关[5]。如果患者HBsAg阴转的年龄小于50岁，则发生HCC的风险性显著下降，进一步分析其原因，他们发现50岁以上HBsAg阴转患者的肝脏硬度显著增加，提示HBsAg阴转前已进展为肝硬化。Simonetti J等研究也发现，肝硬化患者在HBsAg阴转多年后仍存在发生HCC的风险[6]。本研究纳入40例HBsAg阴转的慢性乙肝并发HCC患者，经过单因素及多因素条件Logistic回归分析，发现HBsAg阴转年龄>50岁、合并肝硬化与肝癌的发病是相关的(P<0.05)，是肝癌发病的独立危险因素，与文献报道的结果一致。

文献报道[7]HBsAg阴转的慢性乙肝患者HBV DNA阳性率为0.9%- 37%。Simonetti J等对HBsAg阴转患者的HBV DNA进行中位时间为3.6年的监测，结果显示28例(17.7%)患者血清仍可检测到HBV DNA[6]。近年来许多研究，包括海门队列研究和REVEAL研究均表明，基线HBV DNA水平与HCC显著相关。本研究单因素分析结果显示，HBV DNA(+)与HCC发生明显相关，但并非独立危险因素(P=0.698；95%CI：0.184～3.109)。此外，本研究显示，男性、肝癌家族史是HBsAg阴转的慢性乙肝患者发生肝癌的危险因素，多因素条件Logistic回归分析显示肝癌家族史是HBsAg阴转的慢性乙肝患者发生肝癌的独立危险因素(P=0.030；95%CI：0.008～0.785)，与相关研究一致[8]。关于肝癌家族史的遗传病因尚不明确，尚需要进一步探讨。

总之，HBsAg阴转的慢性乙肝患者仍有可能进展为HCC，HBsAg阴转年龄>50岁、存在肝硬化基础、肝癌家族史是并发肝癌的独立危险因素，对于此类患者，应定期检测AFP、腹部彩超等检查，以排除HCC可能性。

4 参考文献

[1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南(2015更新版)[J].中华肝脏病杂志，2015,23(12):888.

[2] 中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌的临床诊断与分期标准[J].中华肝脏病杂志，2001,9(6):324.

[3] European Association For The Study Of The Liver.EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012,57(1):167.

[4] Kim JH，Lee YS，Lee HJ，et al. HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B：implications for hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Gastroenterol,2011,45(1):64.

[5] Yuen MF，Wong DK，Fung J，et al.HBsAg Seroclearance in chronic hepatitis B in Asian patients：replicative level and risk of hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology,2008，135 (4):1192.

[6] Simonetti J，Bulkow L，McMahon BJ，et al.Clearance of hepatitis B surface antigen and risk of hepatocellular carcinoma in a cohort chronically infected with hepatitis B virus[J]. Hepatology,2010,51(5):1531.

[7] Kim JH，Lee YS，Lee HJ，et al.HBsAg Seroclearance in Chronic Hepatitis B Implications for Hepatocellular Carcinoma[J]. J Clin Gastroenterol，2011,45(1):64.

[8] Tong MJ，Nguyen MO，Tong LT，et al.Development of Hepatocellular Carcinoma After Seroclearance of Hepatitis B Surface Antigen[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2009,7(8):889.