老年认知功能障碍与骨质疏松的相关性

曹 颖 吕 洋 邓永涛 段景喜 涂 琦 代明彬 陈 瑶

(成都市第一人民医院老年内分泌科，四川 成都 610016)

痴呆患者髋部骨折发生率较高〔1～3〕。老年认知功能障碍和髋关节骨折常发生在同一时间，髋部骨折可能是一个痴呆患病早期迹象〔4〕，髋部骨折和老年痴呆症密切相关〔5〕。本研究分析简易精神状况量表(MMSE)评分与T值关系，探讨老年认知功能障碍和骨质疏松(OP)相关性。

1 对象与方法

1.1研究对象 2012年9月至2014年9月重庆医科大学附属第一医院老年病科完成老年健康综合评估项目的住院患者中，选择完成骨密度(BMD)检查的189例老年人(年龄≥60岁)，由经过培训的医务人员进行MMSE检查。符合入选标准如下：①无神经精神障碍或痴呆病史;②无严重的疾病;③同意参与这项研究。排除标准包括：①急性应激状态的存在;②明确诊断为痴呆;③严重脏器功能不全。

1.2研究方法 设计实施、设计评估、调查实施、资料收集、评估者均受过相关专业培训。

1.3BMD测定 患者均采用美国HOLOGIC Discovery双能X线BMD仪测量腰椎和股骨颈BMD，由专业技术人员操作，检查部位腰2～4(L2～4)和股骨颈。

1.4评定指标 OP按照WHO推荐诊断标准，T值≤-2.5为OP，-2.5

1.5问卷调查 采用统一的老年健康综合评估表调查问卷，由医务人员进行问卷调查，调查内容包括一般情况比如年龄、性别、文化程度，进行临床痴呆评定、日常生活能力(ADL)评定等。

1.6诊断标准 轻度认知功能障碍(MCI)诊断标准〔6〕：(1)主观及知情者提供记忆力下降；(2)有与年龄不相当的记忆缺陷；(3)MMSE评分为24～27分；临床痴呆评定量表(CDR)评分为0.5分；(4)ADL评分为20分；(5)排除其他导致脑功能紊乱的躯体和精神疾患。阿尔茨海默病(AD)诊断标准〔7〕：(1)进行性认知损害；(2)临床表现有记忆损害和非记忆损害症状；(3)工作或ADL下降；(4)神经心理学或精神状态检查提示存在认知功能障碍；(5)除外其他痴呆原因。MMSE得分根据教育程度划界痴呆，中学或以上组≤24分、小学组≤20分、文盲组≤17分这一标准诊断痴呆〔8〕。

1.7统计学处理 采用SAS9.2软件进行Spearman秩相关分析。

2 结 果

2.1T值与MMSE T值为(-6.0～0.9)，平均(-2.48±1.28)，MMSE 4～30〔平均(23.60±5.89)〕分，二者正相关(r=0.151 5,P=0.037 9)。

2.2认知功能程度与OP AD组、MCI组较正常组OP患病率高(P<0.05)，见表1。

表1 3组OP发生率〔n(%)〕

与正常组比较：1)P<0.05

3 讨 论

本研究显示OP患者与痴呆共病的风险明显高于非OP患者，老年认知功能障碍和OP具有一定临床相关性。研究显示在养老院居民中普遍共存股骨颈骨折和AD〔9〕。一些研究表明有痴呆症患者更易频繁发生股骨颈骨折〔1〕。AD和髋关节骨折常发生在同一时间，髋部骨折可能是一个痴呆早期迹象〔4〕和老年痴呆症风险相关〔5〕。体弱的人可能髋部骨折的风险增加，因为他们有较少的软组织或是相关肌肉质量和功能的减少，引起步态异常，行走能力下降而发生跌倒引起骨折，AD患者跌倒后发生骨折风险明显增高，尤其髋部骨折〔10〕，骨折后功能恢复存在困难，在髋部骨折6个月后明显增加老年痴呆症患者死亡率〔11〕。OP与老年痴呆症存在相关性，钙迁徙是其中可能的原因之一，老年患者消化功能减弱，食欲下降，摄食不足，膳食中长期缺钙，首先表现为血钙降低，负钙平衡，甲状旁腺受低钙的刺激分泌甲状旁腺素增加，促进骨钙溶解释放，释放的骨钙进入血液和血管、脑等组织，发生钙迁徙。钙稳态失调直接导致了神经细胞坏死，中枢神经系统内胆碱系统明显紊乱，引起记忆功能障碍〔12〕，AD神经元内Ca浓度增加，破坏神经突触及神经元，诱导或加速了Aβ的形成〔13〕。 新的研究表明AD和OP存在基于生物相关因素的关联，可能共享一个遗传风险因子载脂蛋白E4〔14〕。这两种疾病往往在临床实践中比较常见，两种疾病具有相同的影响因素。血清维生素D和K水平、性激素、Aβ、细胞因子共同对AD和OP存在影响。AD患者更易频繁受到OP影响，常见的危险因素包括疾病导致低体重、营养不足、更少的阳光暴露和更少的体力活动。血清25-OHD来源于饮食摄入量和阳光照射皮肤生产。定期阳光照射会影响血清25-OHD浓度，从而影响BMD。由于阳光低暴露和低摄入饮食会导致维生素D缺乏，低钙导致甲状旁腺素浓度升高〔15〕。AD患者由于阳光暴露不足导致25-OHD浓度减少，维生素D缺乏造成老年患者低BMD导致OP，髋部骨折的风险较高〔16〕。补充钙和维生素D及经常接触阳光能有效地提高AD患者BMD和避免其骨折〔17〕。大量研究表明维生素D缺乏和股骨颈之间骨折有相关性〔18〕。维生素K影响骨钙素合成及活性，促进骨矿化〔19〕。维生素K1通过饮食尤其新鲜绿色蔬菜提供，大多数AD患者较正常老年人摄食减少，这些患者维生素K1缺乏、低血清25-OHD和较低的体质指数被认为是营养不良的普遍反映〔20〕。据报道，痴呆患者由于摄食减少导致营养不良和体重下降〔21〕。研究表明，维生素K浓度下降与老年女性股骨颈、椎体掌骨BMD下降有关〔22〕。雌激素可能会影响认知和痴呆，啮齿类动物和非人灵长类的研究已经证明了大脑中存在雌激素受体。雌激素受体存在于胆碱能神经元发挥抗氧化、抗炎、嗜神经性作用〔23〕。绝经后雌激素水平降低可能和AD认知下降相关，雌激素已被证明能促进大脑胆碱能活性〔24〕，促进神经突触生长和重塑〔25〕。切除卵巢的老鼠补充雌激素能增加胆碱乙酰转移酶在某些大脑区域的活性，胆碱乙酰转移酶活性增加能显著降低老年性痴呆的发生〔26〕。雄激素对tau蛋白高度磷酸化存在影响，雄激素可以保护大脑海马神经元〔27〕。睾酮同样可以抑制白细胞介素(IL)-6，因此性激素活性，可以延缓或预防AD的发病〔28〕。OP发生有明显性别差异，女性较男性BMD下降速度快，特别是要经历绝经后骨量急剧减少阶段，绝经后妇女雌激素、雄激素均明显下降，使骨量减少，增加OP和骨折的风险〔29〕。β淀粉样蛋白(Aβ)是AD病理标志之一，Aβ肽在体外和体内的研究已显示出诱导蛋白质氧化及越来越多的证据支持在自由基反应中的作用，这些形成的低聚物肽通过提高在脑中活性氧(ROS)的水平发挥神经毒性作用。过量的ROS导致氧化应激，神经元蛋白错误折叠和聚合成低聚物和淀粉样蛋白纤维〔30〕。异常的Aβ和APP已在人类和鼠OP骨组织中的模型中发现，其中主要在骨细胞和细胞外基质的膜和细胞质检测到Aβ42，而在骨细胞的细胞膜主要发现淀粉样前体蛋白(APP)，已发现APP能够抑制成骨细胞分化〔31〕。 肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1、IL-6、一氧化氮(NO)这些细胞因子通过星形胶质细胞和小胶质细胞激活后释放，神经细胞膜通过NO脂质过氧化，激活核因子(NF)-κB，转录因子，产生炎症反应，引起细胞坏死〔32〕。IL-1、IL-6可以诱导星形胶质细胞的APP表达上调，增加Aβ生成和在神经斑块中的沉积〔33〕。TNF-α可以促使Aβ蛋白的沉积〔34〕。

IL-1，包括IL-1α和IL-1β亚单位，可诱导成骨细胞分泌IL-6，进一步促进骨吸收〔35〕。TNF-α具有对破骨细胞形成的作用，促进NF-κB受体活化因子配体(RANKL)产生〔36〕来扩增破骨细胞〔37〕。

综上，老年认知功能障碍患者的治疗需要强调筛查OP，注重改善不恰当的饮食习惯、加强营养、定期阳光照射预防OP与骨折；同时OP患者应注意，及时发现认知功能障碍并进行有效干预。

4 参考文献

1Myers AH,Young Y,Langlois JA.Prevention of falls in the elderly〔J〕.Bone,1996;18:87-101S.

2Wang G,Cheng Q,Zhang S,etal.Economic impact of dementia in developing countries:an evaluation of Alzheimer-type dementia in Shanghai,China〔J〕.J Alzheimer Dis,2008;15:109-15.

3Leng SX,Tian X,Liu X,etal.An international model for geriatrics program development in China:the Johns Hopkins-Peking union medical college experience〔J〕.J Am Geriatr Soc,2010;58:1376-81.

4Birge SJ,Morrow-Howell N,Proctor EK.Hip fracture〔J〕.Clin Geriatr Med,1994;10:589-609.

5Gillette-Guyonnet S,Nourhashemi F,Andrieu S,etal.Weight loss in Alzheimer disease〔J〕.Am J Clin Nutr,2000;71(suppl2):637S-42S.

6Guo Q，Zhao Q，Chen M，etal.A comparison study of mild cognitive impairment with 3 memory tests among Chinese individuals〔J〕.Alzheimer Dis Assoc Disord，2009;23：253-9.

7Dubois B,Feldman HH,Jacova C,etal.Research criteria for the diagnosis of Alzheimer′s disease:revising the NINCD SADRDA criteria〔J〕.Lancet Neurol,2007;6(8):734-46.

8贾建平.中国痴呆与认知障碍诊断指南〔M〕.北京:人民卫生出版社，2010:9，123.

9Weller I,Schatzker J.Hip fractures and Alzheimer′s disease in elderly institutionalized Can Alzheimer′s disease〔J〕.Ann Epidemiol,2004;14(5):319-24.

10Buchner DM,Larson EB.Falls and fractures in patients with Alzheimer-type dementia〔J〕.JAMA,1987;257:1492-5.

11Nightingale S,Holmes J,Mason J,etal.Psychiatric illness and mortality after hip fracture〔J〕.Lancet,2001;357:1264-5.

12Davis AA,Fritz JJ,Wess J,etal.Deletion of M1 muscarinic acetylcholine receptors increases amyloid pathology in vitro and in vivo〔J〕.J Neurosci，2010;30(12)：4190-6.

13Pierrot N,Santos SF,Feyt C,etal.Calcium-mediated transient phosphorylation of tau and amyloid precursor protein followed by intraneuronal amyloid-beta accumulation〔J〕.Biol Chem，2006;281(52)：39907-14.

14Cauley JA,Zmuda JM,Yaffe K,etal.Apol-ipoprotein E polymorphism:a new genetic marker of hip fracture risk--The Study of Osteoporotic Fractures〔J〕.J Bone Miner Res,1999;14:1175-81.

15Chapuy MC,Arlot ME,Duboeuf F,etal.Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women〔J〕.N Engl J Med,1992;327:1637-42.

16Sato Y,Kanoko T,Satoh K,etal.Risk factors for hip fracture among elderly patients with Alzheimer′s disease〔J〕.J Neurol Sci,2004;223:107-12.

17Sato Y,Honda Y,Hayashida N,etal.Vitamin K deficiency and osteopenia in elderly women with Alzheimer′s disease〔J〕.Arch Phys Med Rehabil,2005;86(3):576-81.

18Stein MS,Wark JD,Scherer SC,etal.Falls relate to vitamin D and parathyroid hormone in an Australian nursing home〔J〕.J Am Geriatr Soc,1999;47:1195-201.

19Vermeer C,Jie KSG,Knapen MHJ.Role of vitamin K in bone metabolism〔J〕.Annu Rev Nutr,1995;15:1-22.

20Shearer MJ.Vitamin K〔J〕.Lancet,1995;345:229-34.

21Burns A,Marsh A,Bender DA,etal.Dietary intake and clinical,anthropometric and biochemical indices of malnutrition in elderly demented patients and non-demented subjects〔J〕.Psychol Med,1989;19:383-91.

22Kanai T,Takagi T,Masuhiro K,etal.Serum vitamin K level and bone mineral density in postmenopausal women〔J〕.Int J Gynecol Obstet,1997;56:25-30.

23Schneider LS,Finch C.Can estrogen prevent neurodegeneration〔J〕? Drugs Aging,1997;11:87-95.

24Toran-Allerand CD,Miranda RC,Bentham WD,etal.Estrogen receptors colocalize with low-affinity nerve growth factor receptors in cholinergic neurons of the basal forebrain〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,1992;89:4668-72.

25McEwen BS,Alves SE,Bulloch K,etal.Ovarian steroids and the brain:implications for cognition and aging〔J〕.Neurology,1997;48(5 Suppl 7):S8-15.

26Hogervorst E,Bandelow S,Combrinck M,etal.Low free testosterone is an independent risk factor for Alzheimer′s disease〔J〕.Exp Gerontol,2004;39(11-12):1633-9.

27AzcoItIa I,Sierra A,VeIga S,etal.Brain aromatase is neuro protective〔J〕.J Neurobiol,2001;47:318-29.

28McCarty MF.Vascular nitric oxide,sex hormone replacement,and fish oil may help to prevent Alzheimer′s disease by suppressing synthesis of acute-phase cytokines〔J〕.Med Hypotheses,1999;53(5):369-74.

29Vanderschueren D,Vandenput L,Boonen S,etal.Androgens and bone〔J〕.Endocr Rev,2004;25:389-425.

30Hardas SS,Sultana R,Clark AM,etal.Oxidative modification of lipoicacidby HNE in Alzheimer disease brain〔J〕.Redox Biol,2013;1:80-5.

31Xia WF,Jung JU,Shun C,etal.Swedish mutan APP suppresses osteoblast differentiation and causes osteoporotic deficit,which are ameliorated by N-acetyl-L-cysteine〔J〕.J Bone Miner Res,2013;28:2122-35.

32马晓飞.β-淀粉样蛋白与老年痴呆症〔J〕.中国医药导报，2011;8(15):13-5.

33张丽林，王永红，晏 勇.阿尔茨海默病血液和尿液中生化标记物的研究进展〔J〕.重庆医学，2006;25(3):264-7.

34Kim Y，Lee C.The gene encoding transforming growth factor beta1confers risk of ischemic stroke and vascular dementia〔J〕.Stroke，2006;37(11):2843-5.

35Kwan Tat S,Padrines M,Theoleyre S,etal.IL-6,RANKL,TNF-alpha/IL-1:interrelations in bone resorption pathophysiology〔J〕.Cytokine Growth Factor Rev,2004;15:49-60.

36Hofbauer LC,Lacey DL,Dunstan CR,etal.Interleukin-1β and tumor necrosis factor-κ,but not interleukin-6,stimulates osteoprotegerin ligand gene expression in human osteoblastic cells〔J〕.Bone,1999;25(3):255-9.

37Cenci S,Weitzmann MN,Roggia C,etal.Estrogen deficiency induces bone loss by enhancing T-cell production of TNF-α〔J〕.J Clin Investiga,2000;106(10):1229-37.