大气成分及炎性因子与慢性阻塞性肺疾病急性加重的相关性

杨继雷 姚秀叶 袁晓飞 谷 伟 王存美 黄攀登 董立平 刘晓兰

(河北北方学院附属第一医院老年科，河北 张家口 075000)

研究表明，大气中的有害刺激颗粒可增加气道的慢性炎症反应，提高慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病率〔1～3〕。COPD患者入院治疗多数是由于出现了急性加重，处于急性加重期的COPD患者肺功能会受到严重的损伤，且患者死亡率将显著升高〔4〕。呼吸道感染是COPD急性加重的重要诱因，大气污染等各种环境因素也可以诱发COPD急性加重，但目前关于两者关系的相关报道较少。本文将探讨血清白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-12、C反应蛋白(CRP)、IL-2、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α在COPD急性加重患者与健康人群的水平差异。

1 资料与方法

1.1临床资料 收集2014年1月至2015年1月于河北北方学院附属第一医院、张家口市第一医院、张家口市251医院收治的COPD急性加重患者750例作为患病组，纳入标准：①符合中国临床COPD急性加重的诊断标准；②患者未接受抗炎或营养治疗；③患者及家属对本研究知情同意。排除标准：①患有哮喘、支气管扩张等其他呼吸系统疾病的患者;②患有严重肝肾功能障碍、免疫系统疾病、糖尿病或恶性肿瘤的患者。患病组男611例，女139例，年龄40～75岁，平均(71.22±1.71)岁。收集同期进行常规健康体检的正常人群200例为对照组，其中男157例，女43例，年龄39～76岁，平均(70.97±1.56)岁。两组年龄、性别方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2气象资料的收集 大气成分各污染物数据〔PM10、二氧化氮(NO2)、二氧化硫(SO2)〕来源于张家口市气象局和环保局2014年1月至2015年1月每日记录的数据，共12个月，覆盖一个完整的年度。

1.3血样标本的采集 COPD急性加重期患者于入院后第二天清晨抽取静脉血5 ml，分离血清，对血清中炎性因子进行定量检测。对照组于同一时段进行相同取血过程，分离血清并保存。

1.4血清IL-6、IL-8、IL-12、CRP、IL-2、IL-1β和TNF-α的检测 采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测血清IL-6、IL-8、IL-12、CRP、IL-2、IL-1β和TNF-α水平，ELISA试剂盒由美国BD公司生产，使用全自动酶标仪进行检测。严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.5统计学方法 使用SPSS19.0软件。计量资料进行t检验；采用一元回归分析COPD急性加重患者每日入院人数与大气污染物(SO2、NO2、PM10)浓度之间的相关性。

2 结 果

2.1张家口市历年气象数据及资料截取 张家口市历年气象数据已由该市气象和环保部门按国家法令和规定公布，其监测点为该市人民公园、探机厂、五金库、世纪豪园及北泵房等5个观测点，本文此类资料即取自其中。为提高关联分析的灵敏度和降低工作量，经研究组讨论，仅截取代表污染不同程度且避开传统节日的2014年1月(污染严重的冬季)、4月(一般污染的春或秋季)、8月(相对轻污染的夏季)数据。3个月份总缺5 d资料，实际共截取有效资料117 d(套)，见图1。

图1 张家口市2014年1月、4月、8月各日的气象指标

2.2COPD急性加重患者每日入院人数与大气污染物浓度之间的相关性 根据图1数据，搜集对应时间段内张家口市河北北方学院附属第一医院、张家口市第一医院、张家口市251医院收治的COPD急性加重患者入院病例总数进行回归相关分析。见表1。回归过程分别按当天、入院前1 d、入院前3 d、入院前6 d等4种模式进行，对应的样本按时间进行截头匹配，分别有117套、116套、114套、111套数据被纳入。结果显示，COPD急性加重患者每日入院人数与PM10、SO2、NO2等大气污染物指标均存在一定程度的正相关，部分相关性差异有统计学意义(P<0.05)。综合来看，PM10、SO2、NO2指标浓度越高，每日入院人数越多，见表2。

2.3患病组与对照组外周静脉血中多种炎性相关细胞因子的表达水平差异 患病组外周静脉血中IL-6、IL-8、IL-12、CRP、IL-1β和TNF-α水平相比对照组均显著上调，IL-2 的表达水平显著下调，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表1 张家口市三家医院的COPD急性加重患者入院总数和大气资料的对应汇总(n=181)

本表涉及病例样本共181例，均来自本文研究的样本

表3 各炎性细胞因子在患病组和对照组中的差异

3 讨 论

我国卫生部调查指出，在我国居民死亡原因中呼吸系统疾病位列第四，仅排在恶性肿瘤、心、脑血管疾病之后。COPD除了会损伤肺部，也会对其他组织造成一定的损伤，因此越来越受到人们的关注。此类患者入院治疗常常是由于COPD急性加重，成为导致肺功能恶化和患者死亡的主要因素〔5，6〕。

目前对于COPD的具体发病机制尚无统一说法，但已明确炎症反应在其中起到重要的作用〔7〕。呼吸道感染是COPD急性加重的主要原因，炎症是机体在受到外界刺激后产生的防御性病理反应，当可吸入性颗粒、细菌等进入机体后，会对支气管腔内或肺泡腔内的中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等产生刺激，导致其分泌IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-1β、TNF-α 等一系列因子来抵御侵袭，适量的细胞因子释放和炎性细胞浸润可加强机体的自主防御能力，但分泌量过多将会对组织造成病理性损伤〔8，9〕。

目前认为COPD急性加重的主要原因是出现了呼吸道感染，但大气污染等其他环境因素也可能是COPD急性加重的原因之一。常见的大气质量检测指标包括可吸入颗粒物PM10、SO2和NO2等〔10〕。PM10具有多种化学成分，含有多环芳烃类物质、酸性硫酸盐、有毒金属，是大气污染的重要因素。研究显示，吸入PM10后可引发气道炎症反应，促进细胞释放白细胞介素等促炎因子〔11，12〕。SO2是大气污染一个重要因素，是导致许多呼吸道疾病加重的原因，可以影响人群的肺功能〔13〕。NO2是大气中另一种重要的污染物，也是强氧化剂，可以通过氧化呼吸道内的磷脂对呼吸道产生影响〔14〕。

本研究也提示COPD急性加重的重要诱因可能是大气污染。患病组COPD急性加重期患者血清中炎性相关细胞因子水平与对照组比较差异显著，说明检测这些指标对于临床COPD急性加重患者的诊断和鉴别具有一定的意义。

值得说明的是，本研究试图将发病情况与当天或前几天的大气污染因子相关联，这就把病人就诊有早有迟的实际情况做了理想化的估计，会带来较多的误差。此外，本研究仅取1年中3个典型月份数据，客观上取样较少，干扰因素难以排除。

4 参考文献

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11Moore E，Chatzidiakou L，Kuku MO，etal.Global associations between air pollutants and chronic obstructive pulmonary disease hospitalizations〔J〕.Ann Am Thorac Soc，2016；13(10)：1814-27.

12曹 宇，刘 徽，张 俊，等.北京市颗粒物污染对慢性阻塞性肺疾病急性加重住院的影响〔J〕.北京大学学报(医学版)，2017；49(3)：403-8.

13王 情，王蛟男，李湉湉.空气污染与慢性阻塞性肺疾病的关系研究进展〔J〕.中国医学前沿杂志(电子版)，2016；8(9)：9-13.

14Li G，Huang J，Xu G，etal.The short term burden of ambient fine particulate matter on chronic obstructive pulmonary disease in Ningbo，China〔J〕.Environ Health，2017；16(1)：54.