血清骨形态发生蛋白2水平与药物洗脱支架置入术后支架内再狭窄的相关性研究

张涛 周心涛

442000 十堰，湖北医药学院附属国药东风医院 国药东风总医院心内科

目前，经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为临床上冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)的主要治疗手段，但其术后仍存在一些并发症，其中最常见的是支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)。根据相关数据报道，金属裸支架ISR的发生率约为30%～40%[1]。随着药物洗脱支架的应用和支架置入技术的改进，ISR的发生率较前显著降低，但仍在10%～15%左右[2]。ISR的形成涉及多种病理机制，其中最主要的是血管内膜增生和局部炎症细胞浸润[3]。骨形态发生蛋白2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)属于转化生长因子β超家族中的一员，是骨形成和骨愈合过程中重要的细胞因子。近年研究发现，BMP-2与多种血管病变相关，包括动脉粥样硬化、血管炎症和血管钙化等[4-5]，但尚不明确BMP-2是否与药物洗脱支架置入术后的ISR相关。因此，本研究旨在通过回顾性分析，探讨血清BMP-2水平对药物洗脱支架置入术后ISR的预测价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性队列研究。连续选取2014年6月至2016年3月于国药东风总医院心内科成功实施PCI术的冠心病患者324例为研究对象(约占本院所有PCI术的83%)，其中男性211例，女性113例，年龄39～80岁，平均(61.4±8.9)岁。纳入标准：(1)PCI术中置入的支架均为药物洗脱支架(如依维莫司支架)；(2)术后常规行双联抗血小板治疗，即拜阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d，至少维持1年。排除标准：(1)冠状动脉存在严重钙化病变或分叉病变；(2)合并心房颤动需长期口服抗凝药物治疗者；(3)合并感染、免疫系统疾病、恶性肿瘤、血液病、甲状腺疾病或严重肝肾功能异常的患者；(4)1年内发生骨折或行外科手术；(5)PCI术后未按要求复查冠状动脉造影者。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.2 资料收集

1.2.1 一般资料 收集患者首次入院时的一般临床资料，包括入院诊断、年龄、性别、体质指数、高血压病史、2型糖尿病病史、吸烟史、饮酒史以及非抗血小板药物的使用情况(他汀类、ACEI/ARB类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂)。其中，高血压的临床诊断根据2010中国高血压防治指南[6]，糖尿病诊断参照中国2型糖尿病防治指南(2013版)中的标准[7]。吸烟定义为每天至少吸1支烟，连续吸烟时间不少于半年。饮酒定义为每日酒精摄入量大于50 g，连续饮酒时间不少于半年。

1.2.2 实验室检查 所有患者于首次入院次日清晨空腹采集静脉血，应用Beckman AU5800全自动生化分析仪检测以下指标：血肌酐、尿酸、血糖、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)等。同时，留取5 ml空腹静脉血于肝素抗凝管中，3000 r/min离心10 min，取上清液分装于EP管并置于-70℃保存，以便PCI术后统一检测BMP-2。采用ELISA法测定患者血清BMP-2水平，试剂盒购自Abcam公司，严格按照说明书操作。采用超声心动图仪测量患者左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.2.3 病变血管及支架特征 所有患者均签署知情同意书，择期行PCI术，并记录病变累及血管、狭窄程度、最小管腔直径、参照血管直径、支架释放压力、残余狭窄程度以及置入支架的数量、长度和直径。对于PCI术后反复发作心绞痛，在优化药物治疗后仍不能控制的患者，须尽快行冠状动脉造影，而其他患者则于PCI术后1年复查冠状动脉造影，以评价ISR情况。本研究中，ISR定义为冠状动脉造影所示支架内径狭窄程度≥50%，据此将患者分为ISR组(54例)和非ISR组(270例)。多支病变定义为两支及以上主要冠状动脉存在≥50%的狭窄，并根据美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)标准对冠状动脉病变进行分型，分为A、B和C三型。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

ISR组患者的糖尿病比例高于非ISR组，差异有统计学意义(P<0.05)；而两组的年龄、性别、体质指数、入院诊断、高血压病史、吸烟史、饮酒史和非抗血小板药物的使用情况差异均无统计学意义(均为P<0.05)，见表1。

2.2 实验室检查比较

ISR组患者的血清BMP-2水平高于非ISR组，差异有统计学意义[(31.5±7.8)pg/ml 比(23.1±6.0)pg/ml，t=8.90，P<0.01]。Person相关性检验表明，血清BMP-2水平与hs-CRP水平呈正相关(r=0.41，P<0.01)。此外，ISR组患者的LDL-C和hs-CRP水平也明显高于非ISR组(均为P<0.05)，而在血肌酐、尿酸、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C和LVEF等方面差异均无统计学意义，见表2。

2.3 病变血管及支架特征比较

ISR组患者的平均支架长度大于非ISR组，而支架直径、参照血管直径、术后最小管腔直径均小于非ISR组，差异有统计学意义(均为P<0.05)。两组患者在多支血管病变比例、病变靶血管、支架数量和其他参数方面差异均无统计学意义，见表3。

2.4 多因素Logistic回归分析

以参照血管直径、支架长度、支架直径、术后最小管腔直径为自变量，ISR发生与否为因变量进行多因素Logistic回归分析。结果表明，血清BMP-2水平是药物洗脱支架置入术后发生ISR的独立预测因素(OR=1.70，95%CI：1.16～2.48，P<0.01)。此外，2型糖尿病、hs-CRP水平、参照血管直径和支架直径等也与ISR相关，见表4。

2.5 ROC曲线分析

ROC曲线分析结果表明，血清BMP-2水平预测ISR的曲线下面积为0.80(95%CI：0.73～0.86)。最佳预测截点为26.3 pg/ml，其敏感度为66%，特异度为82%(图1)。

表1 两组患者一般资料比较

注：AECI/ARB：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂

表2 两组患者实验室检查比较

表3 两组患者病变血管及支架特征比较

表4 多因素Logistic回归分析结果

图1 血清BMP-2水平预测ISR的ROC曲线

3 讨论

研究ISR的预测因素并进行相应地干预对提高PCI疗效具有重要意义。本研究通过回顾性分析324例行PCI患者的临床资料，发现血清BMP-2水平与药物洗脱支架置入术后1年的ISR相关，且是ISR的独立预测因素，其预测具有良好的敏感性和特异性。此外，本研究也发现糖尿病、hs-CRP、参照血管直径和支架直径也可预测PCI术后ISR的发生，这些结果与既往研究所报道的一致[8-9]。

ISR的形成是一个复杂的过程，涉及多种病理生理机制，而血管炎症引起的内膜增生和血管平滑肌异常增殖被认为是ISR形成的始动因素[3]。冠状动脉支架置入后诱发血管局部炎症反应，导致内皮功能紊乱，后者也可进一步刺激血管内皮平滑肌细胞增殖[10]。但也有学者认为，药物洗脱支架置入后早期，血管以慢性炎症反应和纤维素沉积为主，随后才出现血管平滑肌细胞的增殖[11]。除了存在于骨组织外，BMP-2也在人血管组织中具有较高的表达，这部分BMP-2主要由血管平滑肌分泌[12]。既往研究指出，BMP-2可刺激血管平滑肌细胞使其更趋于合成状态，从而促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移[13]。此外，BMP-2也与血管炎症反应密切相关。Hussein等[14]的研究发现，BMP-2可上调糖尿病微血管病变细胞间粘附因子1、白细胞介素6和8等炎症因子的表达；而Sanders等[15]的研究结果表明，BMP-2抑制剂Gremlin2可明显抑制心肌梗死后的炎症反应。本研究通过相关性分析发现BMP-2与hs-CRP之间呈正相关，进一步支持BMP-2作为炎症因子在血管炎症反应中的作用。

与我们的报道一致，Zheng等[16]也发现血清BMP-2水平与支架置入术后ISR的发生相关。但其研究样本量较小，且纳入的部分研究对象为接受金属裸支架置入的患者，而我们纳入的均为接受药物洗脱支架置入的患者。鉴于目前药物洗脱支架在临床上的应用极为广泛，本研究更具有临床意义。但本研究仍有以下几点不足：(1)仅观察了支架术后1年ISR的发生率，不能明确BMP-2对术后远期ISR的预测价值；(2)研究纳入的均为住院患者，可能存在一定的选择偏倚。

综上所述，血清BMP-2水平与药物洗脱支架置入术后ISR的发生密切相关，且是ISR的独立预测因素。在临床工作中，对于BMP-2升高的接受药物洗脱支架置入的患者，应注意识别其ISR风险并加强随访，以达到提高疗效和改善预后的目的。

利益冲突：无

参 考 文 献

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