生命的“河流”——血液

夏 均 王晓涵 刘 峰

（中国科学院动物研究所膜生物学国家重点实验室 北京 100101）

在人类社会发展历程中，河流滋养着地球上的万物，孕育了人类文明。在人体内，流淌在血管中的血液犹如“河流”一样，滋养着每个细胞，并为之提供氧气和营养物质。血液从心脏流出，经由动脉流向全身，在机体各个部位的毛细血管中进行物质交换，将氧气和营养物质输送给细胞，再将细胞中的废弃物带走，由此，动脉血转变成静脉血。随后，静脉血经由静脉流回心脏，心脏将静脉血输送至肺部，在肺部的毛细血管中，低氧静脉血重新转变成携带氧气的动脉血，再流回心脏，完成一次完整的血液循环。血液循环是维持各种组织器官正常活动所必需的，一旦受阻，短时间内便会对组织器官产生严重影响。例如缺血性脑血管病是因脑部血液供应障碍而导致供血区的脑组织缺氧，进而出现脑组织坏死或软化［1］。诺贝尔生理学或医学奖获得者著名生理学家巴甫洛夫曾说：“血液循环是机体最主要的机能之一。”本文将从血细胞发育、血液组成、血液功能及血液的应用4 个方面，详细阐述血液的发生与作用。

1 血细胞的发育过程

众所周知，大多数生物都是由一个受精卵发育而来的。随着发育的进程，生物体的各个组织和器官逐步建成并发挥作用。在发育的早期阶段，受精卵经过卵裂、桑椹胚、囊胚、到达原肠胚阶段（图1）。原肠胚期的细胞已经具有分化倾向性［2］，血液发生正是起始于此［3］。由于人类自身不能作为实验对象和研究工具，因此，在探索血液发育过程中，同为脊椎动物的模式生物，小鼠和斑马鱼，便发挥了极其重要的作用。由于小鼠和斑马鱼个体小、便于养殖管理和成熟快，并且心血管系统早期发育与人类十分相似,因此被广泛应用于血液发育的研究。

脊椎动物的造血过程主要分为2 个阶段，即初级造血和次级造血［4］。初级造血起源于原肠胚的腹侧中胚层，其中部分细胞特化为成血/成血管前体细胞（hemangioblast）［3］，这种细胞具有分化产生血细胞和血管前体细胞的能力（图2）。人和小鼠的初级造血发生于卵黄囊，而斑马鱼的初级造血发生于前侧板中胚层（anterior lateral plate mesoderm，ALPM）和后侧板中胚层（posterior lateral plate mesoderm，PLPM）/中间细胞团（intermediate cell mass，ICM）。人和小鼠卵黄囊区的成血/成血管前体细胞分化形成早期发育所需的髓系细胞和红系细胞，而斑马鱼ALPM 区域和PLPM/ICM 区域的成血/成血管前体细胞则分别分化成髓系细胞和红系细胞［5-7］。这些区域的成血/成血管前体细胞还可以分化为血管内皮细胞。

次级造血过程主要包括生血内皮（hemogenic endothelium，HE）特化，造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）的产生、扩增和迁移4 个事件。在人和小鼠中涉及主动脉-性腺-中肾 （aorta-gonadmesonephros，AGM）、胎盘（placenta）、胎肝（fetal liver）、胸腺（thymus）和骨髓（bone marrow）5 个部位；在斑马鱼中，分别为AGM、尾部造血组织（caudal hematopoietic tissue，CHT）、胸腺和肾髓（kidney marrow）4 个部位。次级造血的前期，还有一个短暂的造血过程，即人和小鼠的卵黄囊或者斑马鱼的后部血岛（posterior blood island，PBI）和头部血岛（ros tral blood island，RBI）会产生红系-髓系前体细胞（erythromyeloid progenitor，EMP），这一类细胞具有分化为红系,巨核系及髓系细胞的潜能［8］（图3）。

在次级造血后期过程中，HSCs 由AGM 区中特化的血管内皮细胞（即生血内皮通过内皮-造血转化过程）产生［9-12］（图4）。HE 产生HSCs，然后通过血液循环迁移到特定区域，进行扩增和分化活动。这个扩增过程发生在人和小鼠的胎肝区域，以及斑马鱼的CHT 区域（图4）。随后，HSCs 会迁移到胸腺和骨髓或斑马鱼中的肾髓。HSCs 有分化形成所有血细胞的潜能，包括红细胞、白细胞、血小板等。HSCs 有一部分迁移到胸腺，在这里形成成熟的T 淋巴细胞（图4），其余HSCs 进入终生造血器官——骨髓，在斑马鱼中对应的是肾髓［13］（图5）。胚胎及成体期产生的造血干细胞可以产生各类成熟的 血细胞［14］。

2 血液的组成

血液由血浆和多种血细胞组成。血浆中含有水、蛋白质和低分子物质，低分子物质中有多种电解质和有机化合物。血细胞又可以分为三大类细胞：红系细胞、髓系细胞和淋系细胞。在形成成熟血细胞的过程中，会产生许多的前体细胞，它们也是血液的组成成分。HSCs 会首先分化形成共同髓系前体细胞（common myeloid progenitor，CMP）和共同淋系前体细胞（common lymphoid progenitor，CLP），共同髓系前体细胞会分化为巨核细胞/红细胞前体细胞（megakaryocyte/erythroid progenitor，MEP）和 粒细胞/巨噬细胞前体细胞（granulocyte/macrophage progenitor，GMP）。随后，共同淋系前体细胞、巨核细胞/红细胞前体细胞和粒细胞/巨噬细胞前体细胞这3 类前体细胞会进一步分化生成各种类型的成熟血细胞。共同淋系前体细胞会分化形成T 淋巴细胞和B 淋巴细胞；巨核细胞/红细胞前体细胞会分化形成巨核细胞和红细胞，巨核细胞会成熟破碎形成血小板；粒细胞/巨噬细胞前体细胞会分化形成粒细胞和单核细胞（巨噬细胞），粒细胞又包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞［15］（图6）。俗称的白细胞是指无色有核的血细胞，包括除红细胞以外的所有细胞，即中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、T 淋巴细胞和B 淋巴细胞都属于白细胞。

长久以来，人类已发现血液是红色的。血液为什么是红色的？动物血液的颜色是由其红细胞的血色蛋白中结合的金属元素决定的。人类及大多数动物的血液是红色的，这是因为红细胞内含有一种由珠蛋白和亚铁血红素组成的氧结合蛋白-血红蛋白。血液通过血红蛋白运输氧气，其颜色的深浅往往与血红蛋白和氧的结合程度有关。当血液处于高氧环境时，血红蛋白中的亚铁离子Fe2+被氧化成Fe3+，血液呈现为鲜红色；在低氧环境时，血红蛋白与二氧化碳结合多，与氧气结合少，血液便呈现为暗红色。然而，并不是所有动物的血液都是红色的。深海海洋生物鲎的血液便是蓝色的，这是因为其血液中含有与铜离子结合的血蓝蛋白。

3 血液的功能

对人类来说，血液的重要性不言而喻。它在循环系统中不断流动，既维持着与外界环境的物质交换，又维系着身体内各个器官、组织的正常运转。血液具有广泛的生理作用，包括：运输氧气、养料及代谢废物、提供免疫保护、调节体液环境稳定和内环境稳态等。

3.1 运输作用 气体运输是血液的基本功能。血液中的红细胞，是进行气体交换的场所。通过肺部呼吸，静脉血与空气中的氧气结合，转变为动脉血，随着血液循环将氧气运送到身体各个组织器官，同时完成与二氧化碳的气体交换。血液也是运送营养物质和带走代谢废物的载体。机体通过血液循环将所需的各种营养物质，例如葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等，运送到特定的场所，完成生物大分子的合成；与此同时，体内产生的代谢废物，例如尿素、肌酐和乳酸等，随着血液循环运送到肾、皮肤和肠道等器官排出体外。

3.2 免疫保护 血液对维持机体的健康有着重要的作用。其中，白细胞作为人体的健康“卫士”，负责识别并吞噬入侵的病原微生物及衰老、死亡的细胞和组织及其碎片。当机体受伤或者被病菌感染时，巨噬细胞迅速穿过血管，聚集到伤口处吞噬病菌及感染细胞，产生炎症反应。病菌被清除的同时也伴随着巨噬细胞的死亡，伤口流出脓液。当机体遇到病原体或癌细胞时，淋巴细胞及时响应并快速产生或分泌抗体，识别并消除病原体或癌细胞。血小板有止血和凝血的作用，能促进伤口的愈合，保护机体不被外界病原感染。

3.3 体液调节 血液是机体进行体液调节的重要媒介。机体内分泌腺分泌的各种激素，如甲状腺素、肾上腺素和性激素等，通过腺体毛细血管直接进入血液，再通过血液循环运送至机体各个靶器官和靶细胞，实现对机体新陈代谢、生长发育和生殖的动态调节。

3.4 内环境稳态调节 相对稳定的内环境是维持生命活动的基础。血液对内环境稳态，即体温、体液的酸碱度、电解质、渗透压平衡等至关重要。血液对体温的调节是通过控制血流量、产热和散热的平衡实现的。天气寒冷时，皮肤下血管的血流量减少，散热减少，因此体热散失减少，维持体温；天气炎热时，毛细血管中血流加快，散热增加，从而降低体温。血液具有多种缓冲体系，如通过调节血液中的氢离子浓度，维持其pH 值的正常范围（7.35～7.45）；通过调节血液中无机盐的含量调控电解质和渗透压平衡，保障机体生理活动的正常进行（如肌肉的兴奋和神经系统的信息传递）。

4 血液的应用

新鲜而健康的血液是进行各种血液应用操作的前提。目前，血液主要用于临床医疗和疾病的防治，拯救因失血过多或血液功能障碍而危在旦夕的生命。1900年，奥地利生理学家兰德斯坦纳（Karl Landstenier）通过血细胞凝集反应揭示了血型的奥秘，为安全输血提供了理论指导，他也因此荣获了1930年诺贝尔生理学或医学奖。目前，ABO 血型系统和Rh 血型系统是公认的重要血型系统，同型血相输被视为输血领域的基本原则。世界卫生组织发布报告显示，我国血液安全供应水平居全球前列，无偿献血人次数和采血量位居全球首位。然而，仅靠献血建立血库所提供的血量十分有限，同时，血液的配型问题使现有血库不能满足因临床上恶性血液疾病导致的巨大需求。20 世纪50年代，华盛顿大学佛雷德-哈金森医学中心的唐纳尔·托马斯（E.Donnall Thomas）及其领导的团队成功对2 名处于白血病晚期的患者进行了同卵双胞胎的骨髓移植，白血病病情得到好转。骨髓移植，即造血干细胞的移植，逐渐发展为一种有效的疗法。为此，应用于人类疾病治疗的器官和细胞移植技术荣获了1990年诺贝尔生理学或医学奖。

近年随着诱导性多能干细胞技术的发展，体外诱导产生有功能的造血干细胞，并使其广泛应用于血液疾病治疗成为科学家新的历史使命。2010年，加拿大的科学家巴蒂亚（Mickie Bhatia）利用重编程技术，在特定的细胞因子作用下，过表达转录因子Oct4，成功将人皮肤成纤维细胞转分化为成熟的造血干/祖细胞，这些细胞具有分化成粒细胞、巨核细胞、红系细胞的能力［16］。2017年，体外诱导产生造血干细胞取得了重大突破。美国科学家拉菲伊（Shahin Rafii）和他的团队通过转录因子体外诱导血管内皮细胞重编程产生造血干细胞，为机体源源不断的提供血细胞［17］；同时，美国科学家戴利（George Q.Daley）团队利用形态发生素和多种转录因子共同诱导人的多能干细胞，产生造血干细胞样细胞，这种方法的建立对于利用病人自身细胞治疗白血病等血液疾病提供了更广阔的应用前景［18］（图7）。此外，通过蓬勃发展的CRISPR 基因编辑技术，研究人员对特异性致病基因突变进行特定靶向的修复，成功校正镰刀型细胞贫血症和β 地中海贫血症等血液疾病的基因缺陷［19-20］。上述突破性科研成果对于扩大血液资源、减少免疫排斥有重大意义，也为治疗血液疾病带来了新的福音。

5 结语与展望

血液，犹如生命的“河流”，滋养着身体内的各种组织和器官，提供生命养料；血细胞，如同保护人体健康的“卫士”，协调生命活动的正常稳定运行。从古至今，人类对于血液的研究和探索从未停止。随着科技的进步，诱导性多能干细胞、基因编辑及高通量组学等新技术的崛起，不仅可以拓宽血液学基础理论的研究视野，也必将为血液疾病治疗提供新的思路。